مسار Wnt/beta-Catenin في السرطان

مجمع التدمير

في غياب إشارة Wnt، يتم التقاط بيتا-كاتينين السيتوبلازمي بواسطة مركب تدمير يحتوي على بروتينات السقالة APC وAXIN والكينازات CK1 وGSK-3-beta. تعمل هذه الكينازات على فسفرة بيتا كاتينين، مما يجعلها قابلة للانتشار والتحلل البروتيزومي.

يؤدي ذلك إلى إبقاء بيتا كاتينين النووي منخفضًا، وبقاء جينات Wnt المستهدفة معطلة، ويتم تثبيتها بواسطة عوامل النسخ TCF/LEF المرتبطة بالمثبطات المشتركة.

كيف تقوم إشارة Wnt بتشغيلها

عندما تقوم رابطة Wnt بربط المستقبل Frizzled والمستقبل المشارك LRP5/6، يتم تجنيد مركب التدمير في الغشاء وتعطيله. يتراكم بيتا كاتينين بعد ذلك ويدخل النواة ويحول TCF/LEF إلى منشطات نسخية.

تشمل الجينات المستهدفة MYC، وcyclin D1، وAXIN2، التي تربط المسار مباشرة بالانتشار والتحكم في ردود الفعل الخاصة به.

التنشيط التأسيسي في السرطان

تحمل معظم سرطانات القولون والمستقيم طفرات فقدان الوظيفة ثنائية الأليل في APC، والتي تشل مجمع التدمير بحيث يتراكم بيتا كاتينين بغض النظر عن مدخلات Wnt. داء البوليبات الغدي العائلي هو الشكل الوراثي لفقدان APC.

بدلاً من ذلك، تحتوي أقلية من الأورام على طفرات منشطة في CTNNB1 (جين بيتا كاتينين) التي تزيل مواقع الفسفرة، أو فقدان AXIN1 أو مكون ليجاز اليوبيكويتين RNF43. هذه متكررة في سرطان الكبد وسرطان بطانة الرحم وغيرها.

لماذا يصعب تعاطي المخدرات

تعمل الآفة الجينية الرئيسية، وهي فقدان APC، في اتجاه مجرى المستقبل، لذا فإن الأدوية التي تمنع بروابط Wnt أو Frizzled (مثبطات النيص، والأجسام المضادة المضادة لـ Frizzled) تساعد فقط المجموعة الأصغر من الأورام المدفوعة بإشارات المنبع، مثل السرطانات المتحولة RNF43.

كان المنع المباشر لتفاعل بيتا-كاتينين-TCF صعبًا لأنه عبارة عن واجهة بروتين-بروتين كبيرة ومسطحة. مثبطات تانكيراز التي تعمل على تثبيت AXIN هي قيد التجارب ولكن لها نافذة علاجية ضيقة.

ملاحظات التفسير

يتم استخدام تلوين بيتا كاتينين النووي بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية تشخيصيًا في أورام معينة، ولكنه عبارة عن قراءة لنشاط المسار، وليس اختبارًا مستقلاً لاختيار العلاج.

تشير نتائج APC أو CTNNB1 إلى تنشيط المسار، وبالنسبة لـ APC، قد تثير سؤالاً حول داء السلائل الوراثي الذي تتم معالجته من خلال علم الوراثة السريرية.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم مركب التدمير (APC، AXIN، CK1، GSK-3-beta) عادة بتحليل بيتا كاتينين.
• ·إشارة Wnt، أو فقدان APC، تسمح لبيتا كاتينين بالتراكم ودفع MYC وcyclin D1.
• ·يحدد فقدان APC معظم حالات سرطان القولون والمستقيم؛ تحدث تغييرات CTNNB1 وAXIN1 وRNF43 في مكان آخر.
• ·تساعد أدوية Wnt الأولية فقط الأورام المدفوعة فوق مجمع التدمير.