مسار القنفذ في السرطان: من سرطان الخلايا القاعدية إلى المقاومة

كيف يعمل المسار

يحتفظ المستقبل PTCH1 عادةً ببروتين الإشارة SMO غير النشط عند الهدب الأولي. عندما تربط رابطة القنفذ (القنفذ الصوتي أو الهندي أو الصحراوي) PTCH1، يتم تحرير هذا التثبيط، ويصبح SMO نشطًا، وتتحول عوامل النسخ GLI من الأشكال المثبطة إلى الأشكال المنشط.

يقوم GLI النشط بتشغيل الجينات المستهدفة بما في ذلك PTCH1 نفسه وGLI1، وإنشاء ردود فعل، بالإضافة إلى جينات الانتشار مثل cyclin D، وفي بعض السياقات، المكونات التي تحافظ على حالة تشبه الجذع.

الطفرات التي تثبته

تعمل طفرات فقدان الوظيفة في PTCH1 على إزالة مكابح SMO، كما أن تنشيط الطفرات في SMO يجعلها نشطة بشكل أساسي. إما أن ينتج نشاط مسار مستقل عن الروابط.

تسبب طفرات السلالة الجرثومية PTCH1 متلازمة جورلين (متلازمة سرطان الخلايا القاعدية الوحمانية)، مع العديد من سرطانات الخلايا القاعدية، وأكياس الفك وخطر الإصابة بالورم الأرومي النخاعي.

حيث يكون الأمر مهمًا سريريًا

تحتوي جميع سرطانات الخلايا القاعدية تقريبًا على تنشيط مسار القنفذ، عادةً من خلال فقدان PTCH1. يتم تعريف المجموعة الفرعية SHH للورم الأرومي النخاعي عن طريق تنشيط المسار، من خلال تعديلات PTCH1 أو SMO أو SUFU أو GLI2 اعتمادًا على عمر المريض.

تم أيضًا الإبلاغ عن نشاط المسار في بعض سرطانات البنكرياس والرئة وغيرها، ولكنه غالبًا ما يعكس إشارة نظير الصماوي إلى السدى بدلاً من محرك الخلايا السرطانية، ولم تظهر المثبطات فائدة هناك.

مثبطات ومقاومات SMO

يرتبط كل من Vismodegib وsonidegib بـSMO ويتم اعتمادهما لسرطان الخلايا القاعدية المتقدم أو النقيلي محليًا، وبالنسبة لعامل واحد، للورم الأرومي النخاعي SHH البالغ. تعتبر التشنجات العضلية وتساقط الشعر وتغيرات الذوق من الآثار الشائعة.

تتطور المقاومة من خلال طفرات SMO التي تمنع ربط الدواء، أو تضخيم GLI2 أو المكونات النهائية، أو تنشيط المسار أسفل SMO، على سبيل المثال عبر فقدان SUFU، والذي لا يمكن التغلب عليه بواسطة مثبط SMO.

ملاحظات التفسير

يكون تغيير مسار القنفذ أكثر قابلية للتنفيذ عندما يتواجد عند أو أعلى من SMO في سرطان الخلايا القاعدية أو ورم أرومي نخاعي SHH؛ تتنبأ آفات المصب مثل فقدان SUFU بنقص فائدة مثبط SMO.

إن بصمات نشاط المسار في أنواع السرطان الأخرى هي نتائج بحثية، وليست مؤشرات علاجية.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يمنع PTCH1 عادةً SMO؛ تؤدي خسارة ligand أو PTCH1 إلى إطلاق SMO لتنشيط GLI.
• ·يؤدي فقدان PTCH1 أو تنشيط SMO إلى الإصابة بسرطان الخلايا القاعدية والورم الأرومي النخاعي SHH.
• ·تعالج مثبطات SMO (vismodegib، sonidegib) سرطان الخلايا القاعدية المتقدم.
• ·المقاومة عن طريق طفرة SMO أو الآفات النهائية مثل فقدان SUFU تحد من هذه الأدوية.