Comment fonctionnent les inhibiteurs de BRAF et de MEK – et pourquoi ils sont combinés

Ce qu'un inhibiteur de BRAF bloque

Dans le cancer BRAF V600E ou V600K, la kinase mutante signale comme un monomère actif, indépendant du RAS en amont. Les inhibiteurs sélectifs de BRAF se lient à la conformation de type actif de ce monomère et l'empêchent de phosphoryler la MEK, effondrant ainsi la production d'ERK dans la tumeur.

Il s'agit d'un effet marche-arrêt propre dans les cellules mutantes V600, c'est pourquoi l'inhibition de BRAF par un seul agent produit des réponses rapides dans le mélanome mutant BRAF.

Le paradoxe dans les cellules normales

Dans les cellules avec BRAF de type sauvage mais RAS actif (par exemple, les cellules de la peau), la liaison d'un médicament à un protomère d'un dimère RAF transactive de manière allostérique l'autre protomère sans médicament. L’effet net est une augmentation, et non une diminution, de la signalisation ERK – le phénomène d’activation paradoxal.

Cliniquement, cela entraîne la croissance des kératoacanthomes et des carcinomes épidermoïdes cutanés, et cela constitue une préoccupation dans les tissus où le RAS est souvent muté, comme le côlon.

Pourquoi ajouter un inhibiteur de MEK

MEK se trouve directement en aval de BRAF. Un inhibiteur de MEK bloque la voie en dessous du point où l'activation paradoxale se produit, donc sa combinaison avec un inhibiteur de BRAF supprime les lésions cutanées induites par le médicament et approfondit l'inhibition de la voie dans la tumeur.

Les associations (dabrafenib plus trametinib, encorafenib plus binimetinib, vemurafenib plus cobimetinib) améliorent le taux de réponse et la survie sans progression par rapport à l'inhibiteur de BRAF seul dans le mélanome mutant BRAF V600 et constituent l'approche standard.

Contexte de résistance et de tumeur

La plupart des mélanomes mutants BRAF finissent par progresser, généralement par réactivation de la signalisation MAPK : mutations NRAS ou KRAS, amplification BRAF ou variantes d'épissage, mutations MEK1/2 ou modifications des récepteurs en amont. Des itinéraires non MAPK tels que l'activation PI3K-AKT se produisent également.

Les mutations BRAF V600 en dehors du mélanome (colorectal, thyroïdien, pulmonaire, histiocytose) réagissent différemment ; le cancer colorectal, par exemple, nécessite un blocage simultané de l'EGFR en raison d'une réactivation rapide du feedback.

Dosage, syndrome fébrile et surveillance

Les trois paires sont orales et prises en continu jusqu'à progression ou intolérance. L'association dabrafenib-trametinib est bien connue pour la fièvre - fièvre récurrente, parfois accompagnée de frissons et d'hypotension - qui est gérée en interrompant les deux médicaments jusqu'à ce qu'ils se stabilisent, puis en les reprenant, souvent avec une couverture de corticostéroïdes, plutôt qu'en les traversant.

La surveillance partagée couvre la peau (y compris la surveillance des nouveaux kératoacanthomes et carcinomes épidermoïdes, beaucoup moins fréquents une fois un inhibiteur de MEK ajouté), la fonction ventriculaire gauche, les yeux (modifications rétiniennes et avec occlusion de la veine rétinienne par le vémurafénib-cobimétinib) et les enzymes hépatiques ; l'encorafenib-binimetinib ajoute de la créatine kinase, et le vemurafenib et l'encorafenib nécessitent des contrôles de l'intervalle QT.

Points clés à retenir

• ·Les inhibiteurs sélectifs de BRAF coupent la signalisation ERK dans les cellules mutantes V600 en tant que monomères actifs.
• ·Dans les cellules de type sauvage actives dans le RAS, elles activent paradoxalement la voie, provoquant des lésions cutanées.
• ·L'ajout d'un inhibiteur de MEK contrecarre le paradoxe, approfondit l'inhibition et retarde la résistance.