Explorer les gènes

Protéine tumorale P53

Plus de 50 % des cancers sont porteurs de mutations TP53. Les points chauds faux-sens acquièrent des activités de gain de fonction dominantes négatives et oncogènes au-delà de la simple perte de p53.

Proto-oncogène KRAS, GTPase

Muté dans environ 90 % des adénocarcinomes pancréatiques, environ 40 % colorectaux et environ 25 % des adénocarcinomes pulmonaires. Les inhibiteurs covalents du G12C (sotorasib, adagrasib) constituent le premier traitement direct par KRAS.

Récepteur du facteur de croissance épidermique

Suppressions de l'exon 19 et NSCLC du lecteur L858R. L'osimertinib surmonte la résistance du contrôleur d'accès T790M via la liaison covalente Cys797 – 18,9 mois de SSP dans FLAURA.

Réparation de l'ADN BRCA1 associée

Environ 70 % de risque de cancer du sein au cours de la vie. Le déficit en BRCA1 crée une létalité synthétique avec les inhibiteurs de PARP (olaparib, niraparib) via une perte de recombinaison homologue.

Proto-Oncogène B-Raf

V600E dans environ 50 % des mélanomes. Les inhibiteurs de BRAF + MEK dépassent 60 % de l'ORR. Le cancer colorectal nécessite une trithérapie (+ anticorps EGFR) en raison du feedback EGFR.

Proto-oncogène MYC, facteur de transcription bHLH

Dérégulé dans environ 70 % des cancers via amplification ou translocation. Les inhibiteurs du bromodomaine BET suppriment la transcription MYC pilotée par les super-amplificateurs.

Sous-unité catalytique PI3K Alpha

Mutations H1047R/E545K dans environ 30 % des cancers du sein HR+. Alpelisib + fulvestrant a amélioré la SSP de 5,3 mois dans SOLAR-1 (HR 0,65).

Récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain

Amplifié dans environ 20 % des cancers du sein. T-DXd étend les bénéfices ciblés sur HER2 à HER2-low (IHC 1+/2+), élargissant ainsi la population exploitable à environ 40 % des cancers du sein.

Homologue de la phosphatase et de la tensine

Deuxième suppresseur de tumeur le plus muté après TP53. La perte de PTEN entraîne l’AKT/mTOR constitutif – le capivasertib est approuvé par la FDA pour le cancer du sein HR+ altéré par PTEN.

AKT Sérine/Thréonine Kinase 1

Hub central PI3K/AKT. La mutation du domaine E17K PH (~ 5 % HR+ cancer du sein) provoque un attachement membranaire indépendant de PIP3. Capivasertib approuvé 2023.

Cible mécanistique de la rapamycine kinase

Inhibiteurs de mTORC1 approuvés dans le RCC, le sein et les TNE. L'activation paradoxale de l'AKT via la rétroaction S6K → IRS-1 limite l'efficacité de la monothérapie ; Les doubles inhibiteurs PI3K/mTOR résolvent ce problème.

Facteur de croissance endothélial vasculaire A

Médiateur primaire de l'angiogenèse tumorale. Les ITK bevacizumab et VEGFR (sunitinib, axitinib) sont approuvés pour les cancers colorectaux, du poumon et du rein.

ATM Sérine/Thréonine Kinase

Kinase de réponse Master DSB. Les mutations germinales provoquent une ataxie-télangiectasie ; la perte somatique dans environ 15 % des LLC crée un inhibiteur de PARP et une sensibilité au platine.

Kinase 4 dépendante de la cycline

Les inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) prolongent la SSP >12 mois dans le cancer du sein HR+/HER2− en empêchant la phosphorylation de pRb.

Proto-Oncogène MDM2

Ubiquitine ligase p53 E3 primaire. Amplifié dans environ 90 % des liposarcomes ; Les inhibiteurs de MDM2 (navtemadlin, milademetan) sont actifs dans les tumeurs amplifiées par MDM2 de type sauvage TP53.

Corépresseur transcriptionnel RB 1

Suppresseur de tumeur archétypal contrôlant le point de restriction G1/S. La perte de RB1 est quasi universelle dans les CPPC (~ 90 %) et constitue le principal biomarqueur de résistance aux inhibiteurs de CDK4/6.

Inhibiteur 2A de la kinase dépendant de la cycline

Code p16INK4a et p14ARF à partir de cadres de lecture qui se chevauchent - une seule délétion désactive simultanément les voies suppresseurs de tumeur RB et p53.

Régulateur de l'apoptose BCL2

La translocation t (14; 18) entraîne un lymphome folliculaire. Le vénétoclax (BH3-mimétique) produit des réponses en quelques heures dans la LLC et la LMA dépendantes de BCL2.

Transducteur de Signal et Activateur de Transcription 3

Activé de manière constitutive par l'IL-6/JAK2 dans environ 70 % des hémopathies malignes, entraînant l'expression du BCL-XL, de la cycline D1 et des cytokines immunosuppressives.

Sous-unité Alpha du facteur 1 inductible par l'hypoxie

Facteur de transcription maître de la réponse hypoxique. La perte de VHL dans le RCC à cellules claires provoque une accumulation normoxique de HIF-1/2α ; le belzutifan inhibe directement HIF-2α.