Исследуйте гены

Опухолевой белок P53

>50% случаев рака несут мутации TP53. Миссенс-горячие точки приобретают доминантно-негативную и онкогенную активность, связанную с усилением функции, помимо простой потери p53.

Протоонкоген KRAS, ГТФаза

Мутирует в ~90% аденокарцином поджелудочной железы, ~40% колоректальных и ~25% аденокарцином легких. Ковалентные ингибиторы G12C (соторасиб, адаграсиб) являются первыми методами прямой терапии KRAS.

Рецептор эпидермального фактора роста

Делеции экзона 19 и L858R вызывают НМРЛ. Осимертиниб преодолевает резистентность привратника T790M посредством ковалентной связи Cys797 — ВБП 18,9 месяцев в FLAURA.

Связанная с репарацией ДНК BRCA1

~70% риск рака молочной железы в течение жизни. Дефицит BRCA1 создает синтетическую летальность при использовании ингибиторов PARP (олапариб, нирапариб) из-за потери гомологичной рекомбинации.

Протоонкоген B-Raf

V600E примерно в 50% случаев меланомы. Ингибиторы BRAF + MEK превышают 60% ORR. Колоректальный рак требует тройной терапии (+ антитело EGFR) из-за обратной связи EGFR.

Протоонкоген MYC, фактор транскрипции bHLH

Нарушается регуляция примерно в 70% случаев рака посредством амплификации или транслокации. Ингибиторы бромодомена BET подавляют транскрипцию MYC, управляемую суперэнхансером.

Каталитическая субъединица альфа PI3K

Мутации H1047R/E545K примерно в 30% случаев HR+ рака молочной железы. Алпелисиб + фулвестрант улучшили ВБП на 5,3 месяца в SOLAR-1 (HR 0,65).

Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека

Усиливается примерно в 20% случаев рака молочной железы. T-DXd увеличивает пользу, нацеленную на HER2, до HER2-низкого уровня (IHC 1+/2+), расширяя популяцию, подлежащую действию, до ~ 40% случаев рака молочной железы.

Гомолог фосфатазы и тензина

Второй по частоте мутаций супрессор опухоли после TP53. Потеря PTEN влияет на конститутивную AKT/mTOR — капивасертиб одобрен FDA для лечения HR+ рака молочной железы с измененным PTEN.

AKT Серин/Треонинкиназа 1

Центральный концентратор PI3K/AKT. Мутация домена E17K PH (~ 5% HR + рак молочной железы) вызывает PIP3-независимое привязывание мембраны. Капивасертиб одобрен в 2023 году.

Механическая мишень рапамицинкиназы

Ингибиторы mTORC1 одобрены при ПКР, молочной железе и НЭО. Парадоксальная активация АКТ посредством обратной связи S6K→IRS-1 ограничивает эффективность монотерапии; Двойные ингибиторы PI3K/mTOR решают эту проблему.

Фактор роста эндотелия сосудов А

Primary mediator of tumour angiogenesis. Бевацизумаб и ИТК VEGFR (сунитиниб, акситиниб) одобрены для лечения колоректального рака, рака легких и почек.

АТМ-серин/треонин киназа

Мастер-киназа ответа DSB. Зародышевые мутации вызывают атаксию-телеангиэктазию; соматическая потеря примерно в 15% случаев ХЛЛ приводит к возникновению ингибитора PARP и чувствительности к платине.

Циклин-зависимая киназа 4

Ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) продлевают ВБП более чем на 12 месяцев при раке молочной железы HR+/HER2-, предотвращая фосфорилирование pRb.

Протоонкоген MDM2

Первичная убиквитинлигаза p53 E3. Усиливается примерно в 90% липосарком; Ингибиторы MDM2 (навтемадлин, миладеметан) активны в опухолях, амплифицированных MDM2 дикого типа TP53.

Транскрипционный корепрессор 1 RB

Архетипический супрессор опухоли, контролирующий точку ограничения G1/S. Потеря RB1 практически универсальна при МРЛ (~90%) и является основным биомаркером устойчивости к ингибитору CDK4/6.

Ингибитор циклин-зависимой киназы 2А

Кодирует p16INK4a и p14ARF из перекрывающихся рамок считывания — одна делеция одновременно отключает пути супрессора опухоли RB и p53.

Регулятор апоптоза BCL2

Транслокация t(14;18) приводит к развитию фолликулярной лимфомы. Венетоклакс (миметик BH3) дает ответ в течение нескольких часов при BCL2-зависимом ХЛЛ и ОМЛ.

Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3

Конститутивно активируется IL-6/JAK2 примерно в 70% случаев гематологических злокачественных новообразований, стимулируя экспрессию BCL-XL, циклина D1 и иммуносупрессивных цитокинов.

Гипоксия, индуцируемая субъединицей альфа фактора 1

Главный транскрипционный фактор гипоксической реакции. Потеря VHL при светлоклеточном ПКР вызывает нормоксическое накопление HIF-1/2α; белзутифан напрямую ингибирует HIF-2α.