فقدان الفئة الأولى من B2M وMHC: الاختباء من الخلايا التائية

لماذا يعتبر B2M نقطة فشل واحدة

يجب أن تقترن كل سلسلة ثقيلة من فئة MHC I مع B2M حتى يتم طيها بشكل صحيح والوصول إلى سطح الخلية. يوجد جين B2M واحد فقط، على الكروموسوم 15، لذا فإن تعطيل البياليليك يزيل الطبقة MHC السطحية الأولى تمامًا، بغض النظر عن أليلات HLA التي يحملها الشخص.

الخلايا السرطانية التي ليس لها سطح MHC من الفئة I تكون غير مرئية لخلايا CD8 T. ومع ذلك، يمكن أن تصبح أكثر عرضة للخلايا القاتلة الطبيعية، والتي يتم تنشيطها عن طريق فقدان MHC من الدرجة الأولى، وبالتالي فإن الهروب لم يكتمل.

طرق أخرى ينكسر بها المسار

يمكن أيضًا فقدان عرض المستضد من خلال طفرة أو تقليل تنظيم الناقل TAP1/TAP2، أو المصاحبات المحملة للببتيد، أو الوحدات الفرعية البروتينية المناعية، أو جينات HLA نفسها. العديد من هذه التغييرات عبارة عن تقليص تنظيم نسخي قابل للعكس بدلاً من طفرة دائمة.

تقوم إشارات الإنترفيرون عادة بتنظيم المسار بأكمله، لذا فإن العيوب في جينات استجابة الإنترفيرون تقلل بشكل غير مباشر من عرض المستضد أيضًا.

الصلة السريرية

تم العثور على طفرات فقدان الوظيفة B2M في الأورام التي تطورت بعد الاستجابة الأولية لحصار PD-1، وتم إثراء عيوب B2M أو HLA في الأورام المقاومة لمثبطات نقاط التفتيش عبر أنواع السرطان. كما أنها شائعة أيضًا في سرطان القولون والمستقيم الذي يعاني من نقص إصلاح عدم التطابق، حيث قد تؤدي إلى تخفيف فائدة العلاج المناعي ولكنها لا تلغيها.

لا يعد اختبار عيوب عرض المستضد اختبارًا سريريًا روتينيًا بعد، ويعد وجودها أحد الاعتبارات من بين عدة اعتبارات وليس مؤشرًا نهائيًا.

العمل حول عرض المستضد المفقود

عندما تختفي فئة MHC الأولى، تصبح العلاجات التي لا تعتمد عليها هي البديل المنطقي. النهج القائم على الخلايا القاتلة الطبيعية، والأجسام المضادة ثنائية الخصوصية التي تعيد توجيه الخلايا التائية دون قيود MHC، وخلايا CAR T جميعها تتجاوز الخلل، ولا تتأثر اتحادات الأدوية والأجسام المضادة والعلاج الكيميائي به.

من الناحية العملية، فإن عيب B2M أو HLA الموجود في التسلسل هو سياق وليس توجيه: فهو يقلل من الفائدة المتوقعة لمثبط نقطة التفتيش ولكنه لا يستبعدها، حيث لا تزال الاستجابات تحدث، جزئيًا من خلال الخلايا القاتلة الطبيعية وآليات خلايا CD4 T. يظل اختبار عرض المستضد أداة بحثية إلى حد كبير.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·مطلوب B2M لكل فئة MHC التي أعرضها، لذا فإن فقدانها يجعل الخلايا السرطانية غير مرئية لخلايا CD8 T.
• ·يمكن أيضًا أن يحدث فقدان MHC من الدرجة الأولى من خلال عيوب مسار TAP أو HLA أو البروتيزوم أو الإنترفيرون.
• ·تعد عيوب B2M وHLA آلية معترف بها لمقاومة مثبطات نقاط التفتيش.