المستضدات الحديثة ومناعة الورم

من الطفرة إلى الببتيد المعروض

لكي تؤدي الطفرة إلى توليد مستضد حديث، يجب التعبير عن الجين المتغير، ويجب معالجة البروتين إلى ببتيدات، ويجب أن يرتبط ببتيد واحد على الأقل بجزيئات HLA المحددة للمريض، ويجب أن تكون الخلية التائية ذات المستقبل المطابق موجودة ولا يمكن التسامح معها. تؤدي كل خطوة إلى إزالة العناصر المرشحة، وبالتالي فإن أعداد المستضدات الجديدة المتوقعة تتجاوز بشكل كبير العدد الذي يثير استجابة حقيقية.

تميل عمليات إدراج وحذف تغيير الإطارات، التي تنشئ امتدادات طويلة من التسلسل الجديد، إلى أن تكون أكثر مناعة لكل طفرة من البدائل أحادية القاعدة.

لماذا يرتبط العبء التحولي بالاستجابة

المزيد من الطفرات بشكل عام يعني المزيد من الفرص لإنتاج مستضد حديث قوي، وهو السبب الميكانيكي لارتباط العبء الطفري للورم ونقص إصلاح عدم التطابق مع فائدة مثبط نقطة التفتيش عبر العديد من أنواع السرطان.

العلاقة إحصائية وليست حتمية. بعض الأورام ذات العبء المرتفع لا تستجيب، وبعض الأورام ذات العبء المنخفض تستجيب، لأن الاستجابة تعتمد أيضًا على عرض المستضد، ومرجع الخلايا التائية، والبيئة الدقيقة للورم.

المستضدات الحديثة النسيلية مقابل المستضدات تحت النسيلة

يعتبر المستضد الجديد الموجود في كل خلية ورم (نسيلي) هدفًا أفضل من مستضد موجود في مجموعة فرعية فقط (تحت النسيلة)، لأن استهداف مستضد تحت النسيلة يترك الخلايا سالبة المستضد لتنمو مرة أخرى. الأورام التي تحتوي على العديد من المستضدات الجديدة تحت النسيلة، والتي غالبًا ما تكون ناجمة عن عمليات طفرية مستمرة، تستجيب بشكل أقل.

وهذا هو أحد الأسباب التي قد تؤدي إلى تحريف خزعة واحدة للمشهد المناعي للورم غير المتجانس.

الاستخدام العلاجي

تهدف لقاحات السرطان الشخصية وعلاجات الخلايا التائية المختارة إلى توجيه المناعة ضد المستضدات الحديثة الفردية، وقد أظهرت تجارب المرحلة المبكرة في سرطان الجلد وسرطان البنكرياس استجابات مناعية. هذه لا تزال قيد التحقيق.

التنبؤ بالمستضد الجديد ليس أيضًا اختبارًا سريريًا موحدًا؛ يعد العبء الطفري للورم وحالة إصلاح عدم التطابق من الوكلاء المعتمدين في الاستخدام الروتيني.

ماذا يعني هذا بالنسبة للتقرير والمحاكمة

بالنسبة للرعاية الروتينية، يتم تطبيق مفهوم المستضد الجديد من خلال وكلاءه. يتم استخدام عبء طفرة الورم المرتفع أو نتيجة ناقصة لعدم التطابق والإصلاح للنظر في مثبط نقطة التفتيش، على أساس أن المزيد من الطفرات يعني المزيد من فرص وجود مستضد حديث قوي. تعتبر الأورام الغنية بإطار الإطارات، مثل تلك التي تعاني من عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة، ذات مناعة غير متناسبة بالنسبة لعدد الطفرات الخاصة بها.

يعتبر الاستهداف المباشر للمستضد الجديد منطقة تجريبية. أظهرت لقاحات mRNA الشخصية التي تشفر المستضدات الجديدة المتوقعة للمريض، والتي تم إعطاؤها مع مثبط نقطة التفتيش، إشارات بقاء خالية من الانتكاس في سرطان الجلد المستأصل والاستجابات المناعية في سرطان البنكرياس. تعتمد الأهلية لهذه الدراسات على الأنسجة الكافية، وفتحة التصنيع، والحد الأدنى المتوقع لعدد المستضدات الجديدة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·المستضدات الجديدة هي ببتيدات مشتقة من الطفرة والتي يمكن للخلايا التائية التعرف عليها على أنها غريبة.
• ·فقط جزء صغير من المستضدات الجديدة المتوقعة يصبح أهدافًا مناعية فعالة.
• ·ترتبط المستضدات الحديثة النسيلية والعبء الطفري العالي باستجابة أفضل لمثبط نقطة التفتيش.