كيف تعمل مثبطات CDK4/6: الإمساك بفرامل دورة الخلية

الفرامل التي يتم تعزيزها

في أوائل G1، يربط بروتين الورم الأرومي الشبكي (RB) عوامل النسخ E2F ويبقي الجينات اللازمة لتخليق الحمض النووي معطلة. تعمل إشارات النمو على رفع مستوى cyclin D، الذي ينشط CDK4 وCDK6؛ هذه الكينازات تفسفوريلات RB، وتطلق E2F وتلزم الخلية بالانقسام.

تحجب مثبطات CDK4/6 عملية الفسفرة، لذلك يظل RB نشطًا، ويظل E2F مقيدًا، وتتوقف الخلايا في G1.

لماذا يجب أن يكون RB سليمًا

إذا فقد الورم RB1، فلن يكون هناك مكابح للاحتفاظ به، ولن يؤدي تثبيط CDK4/6 سوى القليل. يعد فقدان RB أمرًا غير شائع في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات، وهو أحد الأسباب التي تجعل هذا الفصل يعمل بشكل جيد هناك، ولكنه آلية مقاومة معترف بها.

يمكن أيضًا أن تؤدي تغييرات المسار ذات الصلة - فقدان CDKN2A، أو تضخيم cyclin E (CCNE1)، أو تنشيط تغييرات CDK6 - إلى تخفيف التأثير لأنها تسمح لدورة الخلية بالمضي قدمًا حول CDK4/6.

بالاشتراك مع علاج الغدد الصماء

في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل الهرمونات، تعمل إشارات الإستروجين على تشغيل cyclin D. يؤدي حجب تلك الإشارة باستخدام مثبط الأروماتيز أو المكمل، وحجب CDK4/6 مباشرة، إلى نفس المحور عند نقطتين. يعمل هذا المزيج على تحسين البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض، وفي بعض التجارب، تحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام، مقابل علاج الغدد الصماء وحده.

يستخدم Abemaciclib أيضًا بعد الجراحة في الأمراض ذات المخاطر العالية لمستقبلات الهرمونات.

كيف تختلف الأدوية الثلاثة

يتم إعطاء Palbociclib وribociclib على أساس 3 أسابيع وأسبوع واحد من التوقف ويسببان قلة العدلات التي تحد من الجرعة؛ بالإضافة إلى ذلك، يتطلب الريبوسيليب مراقبة فترة QT والكبد. يعتبر Abemaciclib أكثر فعالية ضد CDK4 من CDK6، ويتم إعطاؤه بشكل مستمر، ويسبب المزيد من الإسهال وقلة العدلات الأقل خطورة، وله نشاط عامل منفرد.

تؤثر هذه الاختلافات على المراقبة والتحمل أكثر من تأثير الآلية.

هل يوجد تشخيص مصاحب؟

لا يوجد اختبار مصاحب جزيئي لمثبطات CDK4/6. تعتمد الأهلية على كون الورم إيجابيًا لمستقبلات الهرمونات وسالبًا لـ HER2 وفقًا للكيمياء المناعية القياسية، وليس على تسلسل CDK4 أو CDK6 أو CCND1 أو RB1. لا يوصى باختبار RB1 الروتيني، لأن فقدان RB غير شائع في هذا الإعداد والنتيجة السلبية لن تغير علاج الخط الأول حاليًا.

وهذا يتناقض مع ألبيليسيب، الذي يتطلب طفرة PIK3CA. عندما يتوقف مثبط CDK4/6 عن العمل، يتم توجيه خيارات الخط التالي بشكل متزايد من خلال التسلسل لتغييرات ESR1 أو PIK3CA أو AKT1 أو PTEN أو BRCA بدلاً من إعادة اختبار محور CDK4/6 نفسه.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعمل مثبطات CDK4/6 على إيقاف فسفرة RB، مع إبقاء مكابح RB-E2F قيد التشغيل واعتقال الخلايا في G1.
• ·يحتاجون إلى مسار RB سليم؛ يؤدي فقدان RB1 وتضخيم cyclin E إلى حدوث مقاومة.
• ·يختلف Palbociclib وribociclib وabemaciclib في الجدول الزمني والسمية وانتقائية CDK4 مقابل CDK6.