محور Cyclin D-CDK4/6-RB: كيف تدخل الخلايا إلى دورة التقسيم

من إشارة النمو إلى النوع D Cyclin

تعمل الإشارات الميتوجينية من خلال مسارات RAS-MAPK وPI3K على زيادة النسخ واستقرار السيكلينات من النوع D (cyclin D1 وD2 وD3). إن السيكلينات من النوع D قصيرة العمر، لذا فإن مستواها يتتبع عن كثب قوة إشارة النمو، مما يجعلها مقاومة متغيرة لدخول دورة الخلية.

يتم التحكم في دوران Cyclin D جزئيًا بواسطة CRL4-AMBRA1 يوبيكويتين ليجاز. طفرات النقاط الساخنة التي تعمل على تثبيت cyclin D، أو فقدان AMBRA1، ترفع مستويات cyclin D ويمكن أن تقلل الحساسية لمثبطات CDK4/6.

تنشيط CDK4 وCDK6

تعمل الحلقات الحلقية من النوع D على ربط وتنشيط CDK4 وCDK6. يبدأ المركب النشط في فسفرة بروتين الورم الأرومي الشبكي، ويعزل أيضًا مثبطات CIP/KIP p21 وp27، مما يحرر cyclin E-CDK2 لإكمال فسفرة RB.

يتم تضخيم CDK4 في بعض الأورام اللحمية (غالبًا بجانب MDM2)، ويتم التعبير عن CDK6 بشكل مفرط في بعض أنواع سرطان الدم والأورام اللمفاوية. يؤدي أي من الحدثين إلى زيادة نشاط الكيناز تجاه RB.

مكابح INK4 وCIP/KIP

هناك عائلتان مثبطتان تقيدان المحور. ترتبط بروتينات INK4 (p16INK4a من CDKN2A، بالإضافة إلى p15، p18، p19) بـ CDK4/6 مباشرة وتمنع ارتباط cyclin D. تتمتع بروتينات CIP/KIP (p21، p27، p57) بتأثيرات أكثر تعقيدًا تعتمد على التركيز عبر مجمعات CDK-cyclin.

يؤدي الحذف المتماثل أو المثيلة المعززة لـ CDKN2A إلى إزالة p16 وهو أحد أكثر الأحداث شيوعًا في سرطان الإنسان، ويحاكي وظيفيًا فرط نشاط CDK4/6.

فسفرة RB وإطلاق E2F

في حالته النشطة، ناقصة الفسفرة، يربط RB عوامل النسخ E2F ويقوم بتجنيد مجمعات قمع الكروماتين لإسكات جينات الطور S. يؤدي الفسفرة التقدمية بواسطة CDK4/6 ثم CDK2 إلى تعطيل نشاط RB، مما يؤدي إلى إطلاق E2F والتعبير الدافع عن cyclin E وعوامل تكرار الحمض النووي وإنزيمات تخليق النوكليوتيدات.

فقدان Biallelic RB1 يجعل الخلية مستقلة إلى حد كبير عن نشاط CDK4/6 الأولي. من غير المتوقع بشكل عام أن تستجيب الأورام التي لا تحتوي على RB وظيفية لمثبطات CDK4/6، ولهذا السبب تعتبر حالة RB أساسية لتفسير هذا المسار.

كيفية قراءة المحور في التقرير

قد يُظهر التقرير تضخيم CCND1 أو CDK4/CDK6 أو فقدان CDKN2A أو تغيير RB1. وهي ليست قابلة للتبديل: فهي تقع في نقاط مختلفة في المسار ولها آثار مختلفة على الأدوية التي تعمل عليها.

تعتمد استدعاءات رقم النسخ أيضًا على نقاء الورم وتصميم المقايسة، وفقدان بروتين RB المكتشف بواسطة الكيمياء المناعية ليس مطابقًا لمتغير تسلسل RB1. يجب أن تسافر النتيجة والطريقة الدقيقة مع النتيجة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعمل إشارات النمو على رفع السيكلينات من النوع D، وتنشيط CDK4/6 لتعطيل RB وتحرير E2F.
• ·فقدان CDKN2A، وتضخيم CDK4/6 أو cyclin D، وفقدان RB1 كلها تعطل المحور من خلال آليات مختلفة.
• ·يعتمد نشاط مثبط CDK4/6 بشكل عام على RB السليم.
• ·يعتبر سياق الطريقة والورم جزءًا من أي نتيجة cyclin أو CDK أو RB.