شرح نقاط فحص دورة الخلية: G1/S، Intra-S، G2/M والانقسام الفتيلي

لماذا توجد نقاط التفتيش

تتحرك دورة الخلية عبر أربع مراحل: G1 (النمو والتحضير)، S (تخليق الحمض النووي)، G2 (مزيد من النمو والإصلاح) وM (الانقسام). نقاط التفتيش هي آليات مراقبة توقف التقدم عندما تكون الظروف خاطئة، مما يمنح الخلية وقتًا لإصلاح الضرر، أو، إذا كان الضرر غير قابل للإصلاح، للخروج من الدورة أو الموت.

تتقارب كل نقطة تفتيش على نفس الآلية الأساسية: الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) المقترنة بشركاء السيكلين. تعمل إشارات نقطة التفتيش في النهاية على إبقاء CDK ذي الصلة غير نشط حتى يتم حل المشكلة. ولهذا السبب تتجمع الكثير من التغيرات المرتبطة بالسرطان حول CDKs، والسيكلينات، ومنظماتها.

نقطة التفتيش ونقطة التقييد G1/S

في أواخر G1 تقرر الخلية ما إذا كانت ستدخل مرحلة S. تعمل إشارات عامل النمو على تحفيز التعبير عن السيكلينات من النوع D، التي تنشط CDK4 وCDK6 لبدء فسفرة بروتين الورم الأرومي الشبكي (RB). بمجرد تعطيل RB بالكامل بواسطة cyclin E-CDK2، يتم إطلاق عوامل النسخ E2F وتشغيل جينات الطور S.

يستجيب الذراع الموازي للإجهاد: يتم تثبيت p53، ويحفز مثبط CDK p21 (CDKN1A) ويوقف الخلية في G1. يؤدي فقدان p53 أو RB أو CDKN2A إلى إزالة هذا المكبح، وهو أحد أسباب تعطيل التحكم في G1/S في غالبية حالات السرطان البشرية.

نقطة تفتيش إجهاد النسخ والتداخل

أثناء المرحلة S، تولد شوكات النسخ المتوقفة أو المنهارة امتدادات من الحمض النووي المفرد الذي ينشط محور ATR-CHK1. يؤدي هذا إلى إبطاء إطلاق الأصل، واستقرار الشوكات، وتأخير إكمال النسخ المتماثل حتى يتم حل المشكلات.

تعمل العديد من الجينات المسرطنة على زيادة إجهاد التكاثر عن طريق إجبار إطلاق الأصل المبكر أو المفرط. يمكن للأورام التي تحمل مثل هذه الجينات المسرطنة أن تصبح معتمدة بشكل غير عادي على ATR وCHK1، وهو الأساس المنطقي وراء مثبطات ATR وCHK1 الموجودة الآن في التجارب السريرية.

نقطة تفتيش تلف الحمض النووي G2/M

قبل الانقسام الفتيلي، تتحقق الخلية من اكتمال تضاعف الحمض النووي وعدم وجود فواصل مزدوجة. إشارة ATM وATR من خلال CHK2 وCHK1 لتثبيط فوسفاتات CDC25 وتنشيط كيناز WEE1، مع إيقاف تشغيل المحرك الانقسامي CDK1-cyclin B.

تعتمد الخلايا التي فقدت p53 بشكل أكبر على توقيف G2/M لأنها لا تستطيع الحفاظ على كتلة G1. يتم استكشاف هذا الاعتماد علاجيًا باستخدام مثبطات WEE1 وCHK1 وATR، والتي تهدف إلى دفع الخلايا التالفة إلى الانقسام المميت.

نقطة تفتيش تجميع المغزل

في الانقسام الفتيلي، تقوم نقطة تفتيش مجموعة المغزل (SAC) بتأخير فصل الكروموسوم حتى يتم ربط كل الحيز الحركي بشكل صحيح بالأنابيب الدقيقة للمغزل. تولد الحيز الحركي غير المرتبط إشارة منتشرة تمنع مجمع تعزيز الطور الانفصالي، مما يمنع الفقدان المبكر لتماسك الكروماتيدات الشقيقة.

يساهم SAC الضعيف في اختلال الصيغة الصبغية وعدم الاستقرار الصبغي، وهي سمة شائعة للأورام العدوانية. نظرًا لأن الخلايا السرطانية لا تزال بحاجة إلى الحد الأدنى من SAC لتنجو من الانقسام، تتم دراسة الأدوية التي تستهدف كينازات SAC مثل MPS1 كوسيلة لتجاوز عدم الاستقرار إلى ما بعد عتبة يمكن البقاء عليها.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعمل نقاط التفتيش عند G1/S، خلال المرحلة S، عند G2/M وأثناء الانقسام، وتتقارب جميعها في نشاط CDK.
• ·تقوم السرطانات بتعطيل بعض نقاط التفتيش وتصبح معتمدة على تلك التي تركت سليمة.
• ·تستغل أدوية استهداف نقاط التفتيش (مثبطات WEE1 وATR وCHK1 وMPS1) تلك التبعية وتظل قيد البحث في معظم الإعدادات.
• ·يجب قراءة نتيجة جين نقطة التفتيش مع نوع الورم والتعديلات المشتركة وسياق الفحص، وليس بشكل منفصل.