نقطة تفتيش تلف الحمض النووي G2/M: ATR وCHK1 وWEE1

ما الذي تحمي نقطة التفتيش منه

يؤدي الدخول في الانقسام المتساوي مع كروموسومات مكسورة أو مكررة بشكل غير كامل إلى سوء التجميع وشظايا الكروموسوم وموت الخلايا بسبب كارثة الانقسام الفتيلي. توجد نقطة تفتيش G2/M لمنع هذه النتيجة.

إنه يدمج نوعين من الإشارات: الفواصل المزدوجة الصريحة، التي يتم استشعارها بشكل رئيسي من خلال ATM، وضغط التكرار أو نهايات الفواصل المقطوعة، التي يتم استشعارها من خلال ATR.

دائرة الإشارة الأساسية

يفسف ATM وATR كينازات المستجيب CHK2 وCHK1. وهذه بدورها تمنع فوسفاتاز CDC25، اللازمة لتنشيط CDK1، وتعزيز نشاط كيناز WEE1، الذي يضيف فوسفات مثبط إلى CDK1.

والنتيجة النهائية هي أن CDK1-cyclin B يظل غير نشط، ويظل cyclin B خارج النواة، ويتم حظر الدخول الانقسامي حتى يكتمل الإصلاح.

مساهمة ص53

p53 ليس مطلوبًا لبدء اعتقال G2/M، ولكنه يساعد في جعل الاعتقال دائمًا عن طريق تحفيز p21 والأهداف الأخرى التي تحافظ على نشاط CDK منخفضًا على مدار ساعات إلى أيام.

لا يزال بإمكان الخلايا التي لا تحتوي على p53 الوظيفي أن تتوقف عند G2/M بشكل حاد، لكنها تكافح من أجل الحفاظ على الكتلة وفرض اعتقال G1 مستقر، مما يحول اعتمادها على دائرة ATR-CHK1-WEE1.

تحويل التبعية إلى هدف

تم تصميم مثبطات WEE1 (adavosertib)، وATR (ceralasertib، وelimusertib) وCHK1 لإلغاء إيقاف G2/M في الخلايا السرطانية التي تحمل بالفعل ضررًا أو إجهاد التكاثر، مما يجبرها على الانقسام المميت.

لا تزال هذه العوامل قيد البحث في معظم السياقات، وتعتمد تأثيراتها على مستوى إجهاد التكاثر للورم وقدرته المتبقية على نقطة التفتيش.

قراءة تقرير في هذه المنطقة

يتم أحيانًا صياغة التعديلات في ATM، أو ATR، أو CHEK1، أو CHEK2 أو الجينات التي ترفع إجهاد التكرار على أنها تنبؤية بفائدة مثبط نقطة التفتيش. الأدلة الداعمة غير متساوية عبر أنواع الأورام والفئات المختلفة.

الزيجوستية، سواء كان التغيير خطًا جرثوميًا أو جسديًا، والسياق الوظيفي كلها تؤثر على المعنى، لذا فإن اكتشاف جين نقطة التفتيش هو إشارة بحث وليس قرارًا بحد ذاته.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تحافظ نقطة تفتيش G2/M على عدم نشاط CDK1-cyclin B حتى يتم إصلاح الحمض النووي وتكراره.
• ·إشارة ATM/ATR من خلال CHK1/CHK2 لمنع CDC25 وتعشيق WEE1.
• ·تعتمد الأورام التي تعاني من نقص p53 بشكل أكبر على نقطة التفتيش هذه.
• ·تستغل مثبطات WEE1 وATR وCHK1 هذه التبعية وتظل قيد البحث.