PLK1: الكيناز الانقسامي ودوره في السرطان

كيناز يعمل خلال الانقسام الفتيلي

يساعد PLK1 على تحفيز الدخول الانقسامي عن طريق تنشيط فوسفاتات CDC25 وتعزيز التراكم النووي لـ cyclin B، مما يعزز تنشيط CDK1.

يعمل بعد ذلك في الجسيمات المركزية لدعم نضجها وانفصالها، وفي الحيز الحركي للمساعدة في إنشاء ارتباطات مستقرة، وفي المغزل المركزي والجسم الأوسط لدفع الحركة الخلوية. هناك حاجة إلى عدد قليل من الكينازات الأخرى في العديد من الخطوات.

لماذا يتم التعبير عنه بشكل مفرط في السرطان

تم الإبلاغ عن ارتفاع تعبير PLK1 عبر سرطانات الرئة والثدي والقولون والمستقيم والبروستاتا وغيرها من السرطانات، وغالبًا ما يرتبط بمعدل الانتشار، وفي بعض السلاسل، مع تشخيص أسوأ.

تتطلب الخلايا سريعة الانقسام ببساطة مزيدًا من نشاط الكيناز الانقسامي، لذا فإن ارتفاع PLK1 يكون جزئيًا نتيجة للتكاثر وليس حافزًا دائمًا.

الجانب الكابت للورم

يشارك PLK1 أيضًا في التعافي من نقطة تفتيش تلف الحمض النووي ويتفاعل مع p53، وتظهر بعض نماذج الفئران أن انخفاض جرعة جين Plk1 يمكن أن يزيد من حدوث الورم.

يعني هذا الاعتماد على السياق أن PLK1 ليس جينًا سرطانيًا مباشرًا، وقد يختلف تأثير تثبيطه بين الأورام التي تحتوي على p53 السليم أو لا.

مثبطات PLK1

تعمل مثبطات ATP التنافسية، مثل volasertib وonvansertib، على منع نشاط PLK1 وتسبب توقفًا انقساميًا يتبعه الموت. وصل فولاسيرتيب إلى المرحلة الثالثة من سرطان الدم النخاعي الحاد دون الحصول على الموافقة؛ إن onvansertib قيد التجارب، بما في ذلك في مجموعات سرطان القولون والمستقيم المتحولة KRAS.

قلة العدلات هي السمية الرئيسية التي تحد من الجرعة، مما يعكس حساسية خلايا نخاع العظم المنقسمة.

ملاحظات التفسير

نتيجة ارتفاع PLK1 في تحديد ملامح التعبير هي علامة مرتبطة بالانتشار وليست علامة حيوية تم التحقق من صحتها لاختيار علاج مثبط PLK1.

كما هو الحال مع كينازات أورورا، فإن معظم الأساس المنطقي السريري يعتمد حاليًا على سياق الورم والشركاء المختلطين بدلاً من اختبار الجين الواحد.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يعمل PLK1 عند الدخول الانقسامي والجسيمات المركزية والحيز الحركي والحركية الخلوية.
• ·يعتبر الإفراط في التعبير أمرًا شائعًا في السرطان ويعكس جزئيًا تكاثرًا عاليًا.
• ·يتمتع PLK1 بدور مثبط للورم يعتمد على السياق ويرتبط بـ p53 واستعادة نقطة التفتيش.
• ·تظل المثبطات مثل onvansertib قيد البحث، حيث تعتبر قلة العدلات هي السمية الرئيسية.