عوامل النسخ E2F: المنشطات والمثبطات والسرطان

عائلة مكونة من ثمانية أفراد

تشتمل عائلة E2F على E2F1 إلى E2F8. تعمل E2F1 وE2F2 وE2F3a بشكل أساسي كمنشطات نسخية؛ تميل E2F3b إلى E2F6 إلى القمع؛ والأعضاء غير النمطيين E2F7 وE2F8 يقومون بالقمع بشكل مستقل عن شريك DP وعن RB.

يتيح هذا التقسيم للمسار تشغيل الجينات في الوقت المناسب وإيقاف تشغيلها مرة أخرى بمجرد اكتمال المرحلة S.

التحكم عن طريق بروتينات الجيب RB

ترتبط بروتينات الجيب الثلاثة RB وp107 وp130 بـ E2Fs مختلفة وتوظف مجمعات معدلة للكروماتين لإبقاء الجينات المستهدفة صامتة أثناء G0 وأوائل G1.

الفسفرة بوساطة CDK لبروتينات الجيب تطلق المنشط E2Fs عند التحول G1/S. يؤدي فقدان RB، أو نشاط CDK القسري، إلى إنتاج وظيفة المنشط التأسيسي-E2F.

ما هو المنشط E2Fs الذي يتم تشغيله

تشتمل أهداف المنشط E2F على cyclin E، وCDC6، والوحدات الفرعية لـ MCM helicase، وthymidine kinase، وdihydrofolate reductase، وribonucleotide reductase، بشكل أساسي مجموعة الأدوات لنسخ DNA.

يؤدي الإفراط في التعبير عن هذه الأهداف إلى استمرار التكاثر ويمكن أن يزيد أيضًا من إجهاد التكرار، مما يربط فرط نشاط E2F بعدم الاستقرار الجيني.

E2F1 وموت الخلايا

E2F1 ليس مؤيدًا للتكاثر بشكل خالص. عندما يتم تنشيطه بقوة أو بشكل شاذ، فإنه يحفز أيضًا جينات موت الخلايا المبرمج ويثبت p53 من خلال ARF، مما يوفر أمانًا ضد التدوير الجامح.

الأورام التي تحافظ على نشاط E2F1 مرتفع بشكل عام تحمل أيضًا آفات تقلل من ناتج موت الخلايا المبرمج، مثل فقدان مسار p53.

E2F في بيانات الأورام وعلاجها

وجدت تحليلات السرطان عمومًا أن بصمات الجينات المستهدفة E2F مرتفعة عبر معظم أنواع الأورام، وغالبًا ما ترتبط بمعدل الانتشار، وفي بعض أنواع السرطان، مع التشخيص.

لا يوجد دواء معتمد يستهدف E2F مباشرة. تعمل مثبطات CDK4/6 وCDK2 في المراحل الأولية، ويتم استخدام توقيعات E2F في الأبحاث كقراءات لنشاط المسار بدلاً من استخدامها كاختبارات سريرية مستقلة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يتضمن E2F1 إلى E2F8 منشطات ومثبطات وأعضاء غير نمطيين مستقلين عن RB.
• ·RB، p107 وp130 يوقفون أهداف E2F حتى يطلقها فسفرة CDK.
• ·يقوم المنشط E2Fs بقيادة جينات تكرار الحمض النووي؛ يمكن أن يؤدي E2F1 أيضًا إلى موت الخلايا المبرمج.
• ·يُعد نشاط E2F المرتفع ميزة نهائية شبه عالمية لتعطيل مسار RB وهو عبارة عن قراءة بحثية، وليس اختبارًا سريريًا.