ص 21 و ص 27: مثبطات CIP/KIP CDK

عائلتان من مثبطات CDK

تحتوي الخلايا على مجموعتين متميزتين هيكليا من مثبطات CDK. تعمل بروتينات INK4 (بما في ذلك p16 من CDKN2A) على CDK4 وCDK6 فقط. تعمل بروتينات CIP/KIP، p21 (CDKN1A)، وp27 (CDKN1B) وp57 (CDKN1C)، على نطاق أوسع عبر مجمعات cyclin E- وA- وB-CDK.

يعني هذا الوصول الأوسع أن بروتينات CIP/KIP يمكنها إيقاف الدورة عند أكثر من نقطة واحدة.

p21 كمؤثر p53

p21 هو هدف نسخي مباشر لـ p53. عندما يتم تثبيت p53 عن طريق تلف الحمض النووي، فإن p21 المستحث يمنع cyclin E-CDK2 ويفرض اعتقال G1، ويساهم أيضًا في اعتقال G2 الدائم وفي الشيخوخة.

نظرًا لأن p21 يقع أسفل p53، فإن الأورام التي تعطل p53 تفقد تحريض p21 دون الحاجة إلى تغيير جين CDKN1A نفسه.

p27 كمثبط للورم يعتمد على الجرعة

تكون مستويات p27 مرتفعة في الخلايا الهادئة وتنخفض عندما يتم تحفيز الخلايا على الانقسام، إلى حد كبير من خلال التحلل بوساطة SCF-SKP2. حتى التخفيض الجزئي في p27 يمكن أن يعزز الانتشار، مما يجعله مثبطًا كافيًا للورم.

في العديد من السرطانات، لا يتم فقدان p27 ولكن يتم تصديره إلى السيتوبلازم بعد الفسفرة بواسطة AKT، حيث لا يمكنه تثبيط CDKs النووية وربما يعزز هجرة الخلايا.

دور معقد في مجمعات CDK4/6

بروتينات CIP/KIP ليست مثبطة تمامًا. في تركيزات معينة تعمل كعوامل تجميع تساعد cyclin D على ربط CDK4/6، كما يؤدي عزل p21 وp27 بواسطة cyclin D-CDK4/6 إلى تحرير cyclin E-CDK2.

هذا السلوك المزدوج هو أحد أسباب صعوبة تلخيص بيولوجيا CIP/KIP مقارنة ببروتينات INK4، ولماذا قد تكون القراءات البسيطة العالية أو المنخفضة مضللة.

ملاحظات التفسير

يعد انخفاض مستوى p21 أو p27 بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية اكتشافًا شائعًا في الأورام العدوانية، ولكنه يعكس العديد من الأسباب الأولية المحتملة ولا يعد اختبارًا محددًا لأي آفة مسار واحدة.

تحدث طفرات CDKN1B، بشكل ملحوظ في بعض أورام الغدد الصم العصبية، ويجب تفسيرها بنفس العناية مثل أي متغير آخر.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·p21 وp27 عبارة عن مثبطات CDK عريضة، على عكس بروتينات INK4 الخاصة بـ CDK4/6.
• ·p21 هو مؤثر p53؛ p27 عبارة عن مثبط للورم حساس للجرعة وغالبًا ما يتم تحديد موقعه بشكل خاطئ في السرطان.
• ·تساعد بروتينات CIP/KIP أيضًا في تجميع مجمعات cyclin D-CDK4/6، مما يزيد من تعقيد عملية التفسير.
• ·عادة ما يكون فقدان الوظيفة من خلال المستوى أو الموقع، وليس من خلال الطفرة.