حذف MTAP وPRMT5: الفتك الأيضي الاصطناعي

سلسلة الأحداث

MTAP هو إنزيم في مسار إنقاذ الميثيونين. عند فقدان MTAP، يتراكم الميثيلثيودينوسين (MTA) الخاص به داخل الخلية. MTA هو مثبط جزئي لـ PRMT5، وهو ناقلة ميثيل أرجينين، لذا فإن الخلايا المحذوفة من MTAP تعمل مع نشاط PRMT5 الذي تم قمعه جزئيًا بالفعل.

وهذا يتركهم مع القليل من الاحتياطي. يدفع الدواء الذي يثبط PRMT5 هذه الخلايا إلى ما دون العتبة التي تحتاجها، في حين يتم إنقاذ الخلايا ذات مستويات MTAP السليمة ومستويات MTA الطبيعية نسبيًا.

مثبطات MTA التعاونية

منعت مثبطات PRMT5 من الجيل الأول الإنزيم في جميع الخلايا وكانت محدودة بالسمية للأنسجة الطبيعية. تم تصميم المركبات الأحدث لربط PRMT5 فقط عندما يكون MTA مرتبطًا أيضًا، لذا فهي تعمل بشكل تفضيلي في بيئة MTA العالية للأورام المحذوفة بواسطة MTAP.

توجد العديد من هذه العوامل في تجارب سريرية عبر الأورام الصلبة المحذوفة بواسطة MTAP، مع وجود دليل مبكر على النشاط. إنهم قيد التحقيق، ويجب تأكيد حالة MTAP لتحديد المرشحين.

اعتبارات الاختبار

يمكن اكتشاف فقدان MTAP كحذف متماثل على لوحة تسلسل الجيل التالي أو استنتاجه من فقدان بروتين MTAP بواسطة الكيمياء المناعية، والتي غالبًا ما تستخدم كبديل. الاثنان لا يتفقان دائما.

نظرًا لأن MTAP وCDKN2A عادةً ما يتم حذفهما بشكل مشترك، فإن نتيجة فقدان MTAP تتضمن عمومًا أيضًا فقدان CDKN2A وعواقب دورة الخلية الخاصة به.

لماذا هذا المثال مهم

يعد حذف MTAP واحدًا من أكثر الأحداث المستهدفة شيوعًا في السرطان، وهو موجود في حوالي 10 إلى 15 بالمائة من الأورام بشكل عام ومعزز في الورم الأرومي الدبقي وورم الظهارة المتوسطة وسرطان البنكرياس والمثانة. وعلى عكس معظم الأفكار الاصطناعية القاتلة، فإنه يأتي مزودًا بمؤشر حيوي بسيط ومتوفر بالفعل - وهو حذف متماثل مرئي على اللوحات القياسية - لذا فإن اختيار المريض يكون واضحًا ومباشرًا.

يعتبر تصميم MTA التعاوني بمثابة قالب أيضًا. وهو يوضح كيف يمكن للمستقلب الذي يتراكم بسبب الحذف أن يمنح الورم الدوائي انتقائية لم يكن من الممكن أن يتمتع بها بطريقة أخرى، وهو نهج يتم تطبيقه الآن على أهداف أخرى. بالنسبة للتقرير، تجدر الإشارة إلى مكالمة خسارة MTAP كعلامة أهلية للتجربة على الرغم من عدم الموافقة على مثبط PRMT5 التعاوني لـ MTA بعد.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يؤدي حذف MTAP إلى رفع MTA داخل الخلايا، مما يمنع PRMT5 جزئيًا ويخلق تبعية.
• ·تستهدف مثبطات PRMT5 التعاونية MTA الخلايا المحذوفة من MTAP مع الحفاظ على الأنسجة الطبيعية.
• ·حالة MTAP، عن طريق التسلسل أو الكيمياء المناعية، تحدد المرشحين وعادة ما تتضمن فقدان CDKN2A.