التوقيعات الطفرية: قراءة تاريخ الورم
تترك العمليات الطفرية المختلفة بصمات مختلفة على الجينوم. التوقيع الطفري هو التوزيع المميز للتغيرات الأساسية وسياق تسلسلها الناتج عن عملية واحدة، مثل الأشعة فوق البنفسجية أو دخان التبغ أو إنزيمات APOBEC أو عيب إصلاح محدد. إن تحليل طفرات الورم إلى توقيعات يمكن أن يشير إلى السبب الذي أدى إلى تشكيله.
إجابة سريعة
تترك العمليات الطفرية المختلفة بصمات مختلفة على الجينوم. التوقيع الطفري هو التوزيع المميز للتغيرات الأساسية وسياق تسلسلها الناتج عن عملية واحدة، مثل الأشعة فوق البنفسجية أو دخان التبغ أو إنزيمات APOBEC أو عيب إصلاح محدد. إن تحليل طفرات الورم إلى توقيعات يمكن أن يشير إلى السبب الذي أدى إلى تشكيله.
جزء من مجموعة المواضيع
إصلاح الحمض النووي وعدم الاستقرار الجيني
افتح الدليل الكامل المكون من 15 مقالةالمقارنة جنبًا إلى جنب
عدد قليل من أفضل توقيعات استبدال القاعدة الواحدة المميزة وما يمكن أن تشير إليه. تم تبسيط الأنماط؛ تتبع ملصقات التوقيع كتالوج COSMIC المستخدم على نطاق واسع.
| العملية | النمط باختصار | ما يمكن أن تشير إليه |
|---|---|---|
| الضوء فوق البنفسجي | C>T عند البيريميدينات المجاورة | الطفرات الناتجة عن التعرض لأشعة الشمس (سرطان الجلد، الجلد) |
| دخان التبغ | ج> التحويلات | الطفرات المرتبطة بالتدخين (الرئة والرأس والرقبة) |
| APOBEC | متجمع C>T وC>G عند TpC | نشاط نازعة أمين السيتيدين الداخلي |
| نقص إصلاح عدم التطابق | يتم التكرار عند التكرارات، وتغييرات أساسية محددة | ارتفاع MSI، سياق متلازمة لينش |
| نقص إعادة التركيب المتماثل | الحذف في علم التجانس الدقيق، إعادة الترتيب | حساسية محتملة للبلاتين ومثبط PARP |
| فقدان التدقيق اللغوي | C>A وC>T في ثلاثي النيوكليوتيدات المحددة | ورم متحول |
كيف يتم تعريف التوقيع
يصنف إطار العمل الأكثر رسوخًا كل استبدال أحادي القاعدة حسب التغيير (على سبيل المثال C>T) والقواعد المجاورة، مما يوفر 96 فئة. تم تحليل مجموعات البيانات الكبيرة المتعلقة بالسرطان رياضيًا إلى مجموعة من التوقيعات المرجعية، كل منها عبارة عن توزيع احتمالي على تلك الفئات الـ 96.
توجد كتالوجات إضافية لعمليات الإدراج والحذف الصغيرة ولإعادة الترتيب الهيكلي. بعض التوقيعات المرجعية لها سبب معروف؛ ويبقى البعض الآخر من المسببات المرضية غير معروفة.
ما يمكن أن تقترحه التوقيعات
تشير بصمة الأشعة فوق البنفسجية السائدة إلى التعرض لأشعة الشمس؛ وتوقيع التبغ على الطفرات المرتبطة بالتدخين؛ توقيع العديد من عمليات الحذف الصغيرة في علم التماثل الدقيق لنقص إعادة التركيب المتماثل؛ توقيع سياق TpC لنشاط APOBEC.
تتراكم التوقيعات بمرور الوقت، لذلك يحمل جينوم الورم خليطًا يعكس تاريخه بالكامل، بما في ذلك العمليات التي كانت نشطة في وقت مبكر وهي الآن صامتة.
الحدود التفسيرية
يعتبر توافق التوقيع بمثابة تقدير إحصائي. إن انخفاض عدد الطفرات، واللوحات المستهدفة بدلاً من الجينومات الكاملة، والتسلسلات اليدوية، والتوقيعات المرجعية ذات الصلة الوثيقة، كلها عوامل تقلل من الثقة.
يعد التوقيع المرتبط بعيب الإصلاح دليلاً داعمًا، وليس اختبارًا وظيفيًا، ويجب قراءته جنبًا إلى جنب مع المتغيرات الفعلية المكتشفة والسياق السريري.
من التوقيع إلى العمل
تحمل أقلية من التوقيعات حاليًا وزنًا سريريًا مباشرًا. يمكن لتوقيعات نقص إعادة التركيب المتماثل وإصلاح عدم التطابق أن تدعم قرارات العلاج التي يتم إجراؤها عادةً بناءً على فحوصات مخصصة، ويساعد التدقيق اللغوي أو توقيع APOBEC في تفسير عدد الطفرات المرتفع بشكل غير متوقع. معظم التوقيعات الأخرى وصفية.
القاعدة العملية هي أن التوقيع يعزز أو يتحدى نتيجة تم الحصول عليها بطريقة أخرى. ونادرا ما يقف بمفرده كأساس للعلاج، ويجب التعامل مع مكالمة التوقيع الضعيفة أو المشتقة من اللوحة بحذر.
الوجبات السريعة الرئيسية
- ·التوقيعات الطفرية هي أنماط خاصة بالسياق تتركها عمليات طفرة متميزة.
- ·يمكن أن تتضمن التعرضات مثل الأشعة فوق البنفسجية أو التبغ، أو عيوب مثل تنمية الموارد البشرية أو فقدان التدقيق اللغوي.
- ·تحليل التوقيع هو تقدير احتمالي يعتمد بشكل كبير على اتساع المقايسة وعدد الطفرات.
ضع هذه الجينات في سياق المسار
الأسئلة المتداولة
هل يمكن للوحة الجينات المستهدفة أن تعطي توقيعات طفرية موثوقة؟
عادة لا. تركيب التوقيع هو تقدير إحصائي يحتاج إلى العديد من الطفرات؛ إن الأعداد المنخفضة، وبيانات اللوحة فقط، والمصنوعات اليدوية التسلسلية والتوقيعات المرجعية المماثلة كلها تقلل من الثقة، ويفضل بيانات الجينوم الكامل أو بيانات الإكسوم الكامل.
ما الذي يمكن أن يخبرك به التوقيع الطفري بالفعل؟
يمكن أن يتضمن تعرضًا سابقًا مثل الأشعة فوق البنفسجية أو التبغ، أو عملية مثل نشاط APOBEC، أو نقص إعادة التركيب المتماثل أو فقدان تصحيح التجارب المطبعية للبوليميراز - كدليل داعم، وليس اختبارًا وظيفيًا.
لماذا يظهر ورم واحد عدة بصمات؟
تتراكم التوقيعات بمرور الوقت، لذلك يحمل جينوم الورم خليطًا يعكس تاريخه بالكامل، بما في ذلك العمليات التي كانت نشطة مبكرًا وتوقفت منذ ذلك الحين.
المراجع
أكمل القراءة
العبء التحولي للورم: كيف يتم قياس TMB
قراءة لمدة دقيقتين
طفرات APOBEC: مصدر داخلي لطفرات السرطان
قراءة 3 دقائق
إصلاح استئصال النوكليوتيدات وجفاف الجلد المصطبغ والاستجابة البلاتينية
قراءة 3 دقائق
طفرات التدقيق اللغوي POLE وPOLD1: أورام متحولة للغاية
قراءة 3 دقائق
نتائج تنمية الموارد البشرية والندبات الجينومية: ماذا تعني النتيجة الإيجابية لتنمية الموارد البشرية
قراءة 3 دقائق
مثيلة مروج MGMT: علامة حيوية لعلاج الورم الدبقي
قراءة 3 دقائق
اختر خطوة البحث التالية
انتقل من هذا التفسير إلى الملف الجيني أو خريطة المسار أو تحديث الأدلة التالي.
TP53 لديه 100+ التجارب التي تقوم حاليًا بالتجنيد على ClinicalTrials.gov. ملخص GeneAnalyses يلخص الجديد والمتغير كل يوم.