طفرات APOBEC: مصدر داخلي لطفرات السرطان

من الدفاع المضاد للفيروسات إلى تلف الجينوم

يعمل APOBEC3A وAPOBEC3B على الحمض النووي المفرد الذي ينكشف بشكل عابر أثناء النسخ والنسخ والإصلاح. يؤدي تبليل السيتوزين إلى إنتاج اليوراسيل؛ تنتج المعالجة اللاحقة انتقالات C>T أو، عبر وسيط قاعدي، تحويلات C>G.

تحدث الطفرات غالبًا في مجموعات على طول شريط واحد، وهو نمط يسمى kataegis، يعكس انفجارًا عملية من التبليل على امتداد DNA المفرد الشريط المكشوف.

التوقيت والاستنساخ الفرعي

يميل نشاط APOBEC إلى أن يكون عرضيًا وليس ثابتًا. ونتيجة لذلك، يتم إثراء التوقيع بشكل متكرر بين الطفرات تحت النسيلة، مما يعني أنه كان نشطًا بعد السلف المشترك الأحدث للورم ويستمر في توليد عدم التجانس.

وهذا يجعل APOBEC محركًا للتنوع الجينومي المستمر، والذي له آثار على مدى تمثيل أي خزعة منفردة.

الارتباط بمقاومة العلاج

أظهر العمل المختبري أن بعض العلاجات المستهدفة يمكن أن تحفز APOBEC3A في الخلايا الدائمة المقاومة للأدوية، مما يؤدي إلى تسريع تراكم الطفرات وظهور المقاومة. يتم أيضًا إثراء توقيعات APOBEC في الأورام التي تطورت بعد استجابات طويلة للعلاج المستهدف.

هذا دليل ميكانيكي وقبل سريري. لا توجد طريقة معتمدة لقمع نشاط APOBEC سريريًا، كما أن توقيع APOBEC المرتفع لا يعد حاليًا علامة حيوية قابلة للتنفيذ.

لماذا لا يزال الأمر مهمًا دون أن يكون قابلاً للتنفيذ

على الرغم من أن توقيع APOBEC العالي لا يحدد حاليًا علاجًا، إلا أنه يحمل قيمة تفسيرية. فهو يشير إلى ورم ينشط في التنوع، مما يؤثر على مقدار الثقة التي يجب وضعها في خزعة واحدة، ويزيد من الاحتمال المسبق لظهور المقاومة من خلال الطفرات المكتسبة حديثًا، وليس من خلال الحيوانات المستنسخة الموجودة مسبقًا.

تولد الطفرات المرتبطة بـ APOBEC أيضًا مستضدات جديدة محتملة بشكل غير متناسب، وبالتالي فإن العملية جزء من سبب كون بعض الأورام ذات الطفرات الشديدة مناعية. إن تجارب العوامل التي تستغل إجهاد النسخ الذي ينشئه APOBEC، مثل مثبطات ATR، تجعله هدفًا مستقبليًا معقولاً.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعمل إنزيمات APOBEC3 على تمييع السيتيدين في الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل، مما يؤدي إلى إنتاج مجموعات طفرة في سياق TpC.
• ·غالبًا ما يكون التوقيع تحت النسيلة، لذا فإن APOBEC يحفز استمرار عدم التجانس داخل الورم.
• ·تم ربط APOBEC بمقاومة العلاج في النماذج ولكنه ليس مؤشرًا حيويًا سريريًا بعد.