KRAS অ্যালিল-নির্দিষ্ট ড্রাগ পাইপলাইন: G12C, G12D এবং এর বাইরে

কেন G12C প্রথম এসেছে

G12C প্রতিস্থাপন একটি cysteine ​​প্রবর্তন করে যা একটি সুইচ-II পকেটে ছোট অণু দ্বারা সমবায়ভাবে নিযুক্ত হতে পারে। সেই রাসায়নিক হ্যান্ডেল অ্যালিল-নির্দিষ্ট ওষুধগুলিকে সক্রিয় করে যা KRAS G12C একটি নিষ্ক্রিয় অবস্থায় লক করে।

একই কৌশল সহজভাবে G12D তে অনুলিপি করা যায় না কারণ অ্যাসপার্টেটের ভিন্ন রসায়ন রয়েছে। সঠিক অ্যালিল পরিচয় তাই ড্রাগ মেকানিজমের অংশ, সামান্য রিপোর্টিং বিশদ নয়।

G12D এর জন্য বিভিন্ন রসায়ন প্রয়োজন

MRTX1133 প্রমাণ করেছে যে একটি শক্তিশালী নন-কোভ্যালেন্ট অণু বায়োকেমিক্যাল এবং প্রিক্লিনিকাল টিউমার মডেলগুলিতে KRAS G12D কে বেছে বেছে বাধা দিতে পারে। এর অধ্যয়নের রেকর্ডটিও একটি অনুস্মারক যে প্রতিশ্রুতিবদ্ধ প্রাক-ক্লিনিকাল যৌক্তিকতা একটি অব্যাহত ক্লিনিকাল প্রোগ্রামের গ্যারান্টি দেয় না: নিবন্ধিত ফেজ 1 অধ্যয়নটি সমাপ্ত হিসাবে তালিকাভুক্ত করা হয়েছে।

মিউটেশন- এবং টিউমার-নির্দিষ্ট অধ্যয়ন সহ অন্যান্য G12D প্রোগ্রামগুলি নিয়োগ করছে। পুরানো পাইপলাইন তালিকা থেকে অনুমান করার পরিবর্তে তাদের রেকর্ড বর্তমান অবস্থা, যোগ্যতা এবং অবস্থানের জন্য পরীক্ষা করা উচিত।

এক অ্যালিল থেকে মাল্টি-সিলেক্টিভ RAS পর্যন্ত

মাল্টি-সিলেক্টিভ প্রোগ্রামগুলি একটি সংজ্ঞায়িত রূপ বা RAS প্রোটিন জুড়ে সক্রিয় RAS-কে বাধা দেওয়ার চেষ্টা করে। এটি একটি একক কোডন প্রতিস্থাপনের বাইরে কভারেজকে প্রশস্ত করতে পারে, তবে 'প্যান-আরএএস' এবং 'মাল্টি-সিলেক্টিভ' বিনিময়যোগ্য দাবি নয়।

RMC-6236 নির্দিষ্ট RAS মিউটেশন সহ কঠিন টিউমারের জন্য নিয়োগের পর্যায়ে 1/2 গবেষণায় নিবন্ধিত হয়েছে। এর ক্লিনিকাল মান একটি পরীক্ষামূলক প্রশ্ন থেকে যায়, একটি প্রতিষ্ঠিত শ্রেণী উপসংহার নয়।

প্রতিক্রিয়া এবং সমন্বয় যুক্তি

আরএএস-পাথওয়ে ইনহিবিশন নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া প্রকাশ করতে পারে এবং আপস্ট্রিম রিসেপ্টর সিগন্যালিং বাড়াতে পারে। EGFR, SHP2 এবং SOS1 সমন্বয়গুলি সেই অভিযোজিত রিবাউন্ড কমাতে বা নিউক্লিওটাইড-স্টেট সাইক্লিং প্রতিরোধ করার চেষ্টা করে।

প্রাসঙ্গিক সংমিশ্রণ টিউমার বংশ এবং অ্যালিলের উপর নির্ভর করে। ফুসফুস, কোলোরেক্টাল বা অগ্ন্যাশয়ের মডেলগুলিতে পর্যবেক্ষণ করা কার্যকলাপগুলি রোগগুলির মধ্যে স্বয়ংক্রিয়ভাবে স্থানান্তরিত হওয়া উচিত নয়।

কী টেকওয়েজ

• ·G12C, G12D এবং G12V হল স্বতন্ত্র ওষুধ-উন্নয়ন সমস্যা।
• ·একটি সমাপ্ত অধ্যয়ন তথ্যপূর্ণ পাইপলাইন ডেটা এবং একটি পুরানো তালিকার পিছনে লুকানো উচিত নয়।
• ·KRAS পাইপলাইন অনুসরণ করার সময় লাইভ রেজিস্ট্রি অবস্থা এবং সঠিক আণবিক যোগ্যতা অপরিহার্য।