PI3K/AKT/mTOR পাথওয়ে কোষের বেঁচে থাকা, বৃদ্ধি এবং বিপাক নিয়ন্ত্রণের জন্য বৃদ্ধি-ফ্যাক্টর, পুষ্টি এবং শক্তি সংকেতকে একীভূত করে। ক্যান্সার বিভিন্ন নোডে পাথওয়ে আউটপুট বাড়াতে পারে: PIK3CA হটস্পট মিউটেশন p110α অনুঘটক সাবুনিট সক্রিয় করতে পারে, PTEN ক্ষতি লিপিড সংকেত PIP3 অপসারণ কমাতে পারে, AKT1 E17K ঝিল্লি নিয়োগ পরিবর্তন করতে পারে, এবং রিসেপ্টর বা RAS পরিবর্তনগুলি আপস্ট্রিম ইনপুট প্রদান করতে পারে। এই ঘটনাগুলি আংশিকভাবে একত্রিত হয়, কিন্তু তারা জৈবিক বা চিকিৎসাগতভাবে বিনিময়যোগ্য নয়।
RTK অ্যাক্টিভেশন PI3Kα হেটেরোডাইমার (p110α–p85) ঝিল্লিতে নিয়োগ করে, যেখানে p110α ফসফরিলেট PIP2→PIP3। PTEN পিআইপি3→পিআইপি2 ডিফোসফোরিলেট করে এই প্রতিক্রিয়ার বিরোধিতা করে। PIP3 তার PH ডোমেনের মাধ্যমে AKT নিয়োগ করে; সম্পূর্ণ AKT অ্যাক্টিভেশনের জন্য PDK1 ফসফরিলেটস AKT Thr308 এবং mTORC2 ফসফরিলেটস Ser473। AKT তারপরে ফসফরিলেট>100 সাবস্ট্রেটস — যার মধ্যে রয়েছে TSC2 (অ্যাক্টিভেটিং mTORC1), MDM2 (ডিগ্রেডিং p53), BAD (অপটোসিস ব্লক করা), এবং GSK3β (MYC স্থিতিশীল করা) — একটি কেন্দ্রীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সম্পর্ক তৈরি করে।
RTK অ্যাক্টিভেশন PI3Kα হেটেরোডাইমার (p110α–p85) ঝিল্লিতে নিয়োগ করে, যেখানে p110α ফসফরিলেট PIP2→PIP3। PTEN পিআইপি3→পিআইপি2 ডিফোসফোরিলেট করে এই প্রতিক্রিয়ার বিরোধিতা করে। PIP3 তার PH ডোমেনের মাধ্যমে AKT নিয়োগ করে; সম্পূর্ণ AKT অ্যাক্টিভেশনের জন্য PDK1 ফসফরিলেটস AKT Thr308 এবং mTORC2 ফসফরিলেটস Ser473। AKT তারপরে ফসফরিলেট>100 সাবস্ট্রেটস — যার মধ্যে রয়েছে TSC2 (অ্যাক্টিভেটিং mTORC1), MDM2 (ডিগ্রেডিং p53), BAD (অপটোসিস ব্লক করা), এবং GSK3β (MYC স্থিতিশীল করা) — একটি কেন্দ্রীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সম্পর্ক তৈরি করে।
PI3K/AKT/mTOR পাথওয়ে
AKT-মধ্যস্থতা TSC2 নিষ্ক্রিয়করণ RHEB-GTP কে লাইসোসোমাল পৃষ্ঠে mTORC1 সক্রিয় করতে দেয়। mTORC1 phosphorylates S6K1 (Thr389) এবং 4EBP1 (একাধিক সাইট), রাইবোসোম বায়োজেনেসিস ড্রাইভিং এবং বৃদ্ধি-প্রচারকারী mRNA-এর ক্যাপ-নির্ভর অনুবাদ।
S6K1 mTORC1 ফসফরিলেটস IRS-1 দ্বারা ইনহিবিটরি সেরিন অবশিষ্টাংশে সক্রিয়, ইনসুলিন রিসেপ্টর → PI3K সংকেত হ্রাস করে। এই নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া পথের প্রশস্ততাকে সীমিত করে কিন্তু প্যারাডক্সিকভাবে AKT সক্রিয় করে যখন mTORC1 র্যাপামাইসিন/এভারোলিমাস দ্বারা অবরুদ্ধ হয় — এমটিওআর ইনহিবিটরগুলিতে ক্ষতিপূরণমূলক AKT সক্রিয়করণের যান্ত্রিক ভিত্তি।
PIK3CA মিউটেশনগুলি ~30% HR+ স্তন ক্যান্সারে ঘটে এবং এই রোগে সবচেয়ে সাধারণ কার্যকরী অনকোজেনিক পরিবর্তন। PTEN ক্ষতি ~30% গ্লিওব্লাস্টোমাস এবং প্রোস্টেট ক্যান্সারকে প্রভাবিত করে। পথটি চারটি মূল প্রক্রিয়ার মাধ্যমে ক্যান্সারকে চালিত করে: AKT- মধ্যস্থতাকারী অ্যাপোপটোটিক প্রতিরোধ (BAD ফসফোরিলেশন), mTORC1-চালিত প্রোটিন সংশ্লেষণ এবং বিস্তার, MDM2-মধ্যস্থিত p53 দমন, এবং FOXO3a বাধা প্রো-অ্যাপোপ্টোটিক জিনের প্রকাশ প্রতিরোধ করে।
Alpelisib (PI3Kα inhibitor) + fulvestrant PIK3CA-মিউট্যান্ট HR+/HER2− স্তন ক্যান্সারের জন্য অনুমোদিত। Capivasertib (pan-AKT inhibitor) + fulvestrant AKT1/PIK3CA/PTEN-পরিবর্তিত HR+ স্তন ক্যান্সারের জন্য অনুমোদিত। Everolimus (mTORC1 ইনহিবিটর) RCC, স্তন ক্যান্সার এবং অগ্ন্যাশয় NET-এর জন্য অনুমোদিত কিন্তু IRS-1 ফিডব্যাক রিলিফের মাধ্যমে প্যারাডক্সিক্যাল AKT সক্রিয়করণ ঘটায়। ডুয়াল PI3K/mTOR ইনহিবিটরস (gedatolisib) এর লক্ষ্য একই সাথে উভয় বাহুকে ব্লক করা।
কেন এভারোলিমাসের সাথে এমটিওআর বাধা AKT কে প্যারাডক্সিকভাবে সক্রিয় করে?
mTORC1 → S6K1 → IRS-1 একটি নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া লুপ তৈরি করে: S6K1 phosphorylates IRS-1 inhibitory serines, insulin receptor এ PI3K নিয়োগ কমায়। যখন everolimus mTORC1/S6K1 ব্লক করে, তখন এই প্রতিক্রিয়াটি উপশম হয়, শক্তিশালী PI3K→AKT সংকেতকে অনুমতি দেয়। ফলাফল হল AKT Thr308 ফসফোরিলেশন এবং FOXO3a অ্যাক্টিভেশন - সম্ভাব্যভাবে এমটিওআর ইনহিবিশনের অ্যান্টিপ্রোলাইফেরেটিভ প্রভাবের বিরোধিতা করে।
প্যান-পিআই 3 কে ইনহিবিটর থেকে অ্যালপেলিসিবকে কী আলাদা করে?
Alpelisib (BYL719) বেছে বেছে PI3Kα (p110α), PIK3CA দ্বারা এনকোড করা আইসোফর্মকে বাধা দেয়। প্যান-পিআই3কে ইনহিবিটর যা PI3Kδ (লিম্ফোসাইট সমৃদ্ধ) ব্লক করে তা ডোজ-সীমিত প্রতিরোধ ক্ষমতা দমন এবং কোলাইটিস সৃষ্টি করে। Alpelisib এর PI3Kα সিলেক্টিভিটি স্তন ক্যান্সারে পরিবর্তিত নির্দিষ্ট আইসোফর্মকে লক্ষ্য করার সময় ইমিউনোলজিক্যাল বিষাক্ততা হ্রাস করে - PIK3CA-মিউট্যান্ট রোগে এর উচ্চতর থেরাপিউটিক সূচকের ভিত্তি।
PIK3CA হটস্পট মিউটেশন, PTEN ক্ষতি এবং AKT1 E17K তুলনা করুন: যেখানে প্রতিটি কাজ করে, কী অ্যাসেস সনাক্ত করে এবং কেন বায়োমার্কারগুলি বিনিময়যোগ্য নয়।
PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং অক্ষের একটি সম্পূর্ণ নির্দেশিকা — মানব ক্যান্সারের সবচেয়ে ঘন ঘন পরিবর্তিত পথ — PIK3CA মিউটেশন, PTEN ক্ষতি এবং অনুমোদিত ইনহিবিটার সহ।
বুঝুন কিভাবে টিউমার দমনকারী জিনগুলি — TP53, BRCA1, PTEN, এবং RB1 সহ — জিনোমের ব্রেক হিসাবে কাজ করে এবং ক্যান্সারে হারিয়ে গেলে কী ঘটে।
এনএসসিএলসি-তে সংবেদনশীল EGFR মিউটেশন, কীভাবে আণবিক পরীক্ষাকে ব্যাখ্যা করা হয় এবং কীভাবে T790M, C797S, MET পরিবর্ধন এবং অন্যান্য প্রতিরোধের প্রক্রিয়াগুলি পৃথক হয় তা বুঝুন।
কীভাবে HER2 জিন পরিবর্ধন গঠনমূলক রিসেপ্টর সংকেতকে চালিত করে, কীভাবে ট্রাস্টুজুমাব এবং অ্যান্টিবডি-ড্রাগ কনজুগেটগুলি HER2 ওভার এক্সপ্রেশনকে শোষণ করে এবং HER2-নিম্ন চিকিত্সার কৌশলগুলি উদীয়মান করে।
অ্যাপোপটোসিস নিয়ন্ত্রক
অ্যাপোপটোসিস - প্রোগ্রাম করা কোষের মৃত্যু - হল কোষের চূড়ান্ত টিউমার-দমনকারী প্রক্রিয়া, যা অপ্রতিরোধ্য কোষগুলিকে নির্মূল করে।…
EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK ক্যান্সারে সিগন্যালিং পাথওয়ে
ইজিএফআর সিগন্যালিং পাথওয়ে এক্সট্রা সেলুলার ইজিএফ বাইন্ডিংকে আন্তঃকোষীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সংকেতে রূপান্তর করে…
টিউমার অ্যাঞ্জিওজেনেসিস
শক্ত টিউমারগুলি বড় হওয়ার সাথে সাথে প্রসারণের সীমা হাইপোক্সিয়া এবং পুষ্টির চাপের অঞ্চল তৈরি করে। অনেক টিউমার বৃদ্ধি দ্বারা প্রতিক্রিয়া…
সেল সাইকেল রেগুলেশন জিন
কোষ বিভাজন সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) এবং তাদের সাইক্লিন রেগুলা থেকে নির্মিত একটি জৈব রাসায়নিক অসিলেটর দ্বারা পরিচালিত হয়…
সমজাতীয় পুনর্মিলন মেরামত
হোমোলগাস রিকম্বিনেশন (HR) প্রাথমিকভাবে S/G2-তে DNA ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক মেরামত করে, যখন একটি বোন ক্রোমাটিড পাওয়া যায়…
RAS/MAPK সিগন্যালিং পাথওয়ে
RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) ক্যাসকেড হল ইউক্যারিওতে সবচেয়ে প্রাচীন এবং সংরক্ষিত প্রলিফারেটিভ সিগন্যালিং পথগুলির মধ্যে একটি…