শক্ত টিউমারগুলি বড় হওয়ার সাথে সাথে প্রসারণের সীমা হাইপোক্সিয়া এবং পুষ্টির চাপের অঞ্চল তৈরি করে। অনেক টিউমার প্রো-অ্যাঞ্জিওজেনিক সংকেত বৃদ্ধি করে, রক্তনালীগুলিকে নিয়োগ এবং পুনর্নির্মাণ করে, বা বিদ্যমান ভাস্কুলেচারকে কো-অপ্ট করে। 'অ্যাঞ্জিওজেনিক সুইচ' জাহাজ-উন্নয়নকারী কার্যকলাপের দিকে একটি পরিবর্তন বর্ণনা করে, তবে ভাস্কুলার বায়োলজি টিউমারের ধরন জুড়ে পরিবর্তিত হয়। VEGF- এবং VEGFR-নির্দেশিত ওষুধগুলি ক্যান্সার জুড়ে একটি সর্বজনীন মানকে প্রতিনিধিত্ব করার পরিবর্তে নির্বাচিত লেবেলযুক্ত পদ্ধতিতে অন্তর্ভুক্ত করা হয়।
টিউমার হাইপোক্সিয়া - অনিবার্য কারণ দ্রুত বিভাজিত কোষগুলি তাদের অক্সিজেন সরবরাহকে বাড়িয়ে দেয় - PHD এনজাইমগুলিকে বাধা দিয়ে HIF-1α স্থিতিশীল করে যা সাধারণত এটিকে VHL- মধ্যস্থতাকারী প্রোটিসোমাল অবক্ষয়ের জন্য ট্যাগ করে। স্ট্যাবিলাইজড HIF-1α এর HRE-ধারণকারী প্রোমোটার থেকে VEGFA ট্রান্সক্রিপশন চালায়। সিক্রেটেড VEGFA165 VEGFR2কে সংলগ্ন এন্ডোথেলিয়াল কোষে আবদ্ধ করে, PLCγ/PKC (এন্ডোথেলিয়াল প্রসারণ), PI3K/AKT (বেঁচে থাকা), এবং SRC/FAK (ব্যপ্তিযোগ্যতা এবং স্থানান্তর) ক্যাসকেড সক্রিয় করে। একসাথে এই ড্রাইভ টিপ সেল স্পেসিফিকেশন, ডাঁটা কোষের বিস্তার, এবং লুমেন গঠন — নতুন ভাস্কুলার কন্ডুইট তৈরি করে যা হাইপোক্সিয়া থেকে মুক্তি দেয় এবং টিউমারের আরও বৃদ্ধির জন্য পুষ্টি সরবরাহ করে।
টিউমার হাইপোক্সিয়া - অনিবার্য কারণ দ্রুত বিভাজিত কোষগুলি তাদের অক্সিজেন সরবরাহকে বাড়িয়ে দেয় - PHD এনজাইমগুলিকে বাধা দিয়ে HIF-1α স্থিতিশীল করে যা সাধারণত এটিকে VHL- মধ্যস্থতাকারী প্রোটিসোমাল অবক্ষয়ের জন্য ট্যাগ করে। স্ট্যাবিলাইজড HIF-1α এর HRE-ধারণকারী প্রোমোটার থেকে VEGFA ট্রান্সক্রিপশন চালায়। সিক্রেটেড VEGFA165 VEGFR2কে সংলগ্ন এন্ডোথেলিয়াল কোষে আবদ্ধ করে, PLCγ/PKC (এন্ডোথেলিয়াল প্রসারণ), PI3K/AKT (বেঁচে থাকা), এবং SRC/FAK (ব্যপ্তিযোগ্যতা এবং স্থানান্তর) ক্যাসকেড সক্রিয় করে। একসাথে এই ড্রাইভ টিপ সেল স্পেসিফিকেশন, ডাঁটা কোষের বিস্তার, এবং লুমেন গঠন — নতুন ভাস্কুলার কন্ডুইট তৈরি করে যা হাইপোক্সিয়া থেকে মুক্তি দেয় এবং টিউমারের আরও বৃদ্ধির জন্য পুষ্টি সরবরাহ করে।
টিউমার কোষের দ্রুত বিভাজন হাইপোক্সিক পকেট তৈরি করে (<1% O2)। হাইপোক্সিয়া PHD এনজাইমকে বাধা দেয় (যার ক্যাটালাইসিসের জন্য O2 প্রয়োজন), HIF-1α এর Pro402/564 হাইড্রোক্সিলেশন প্রতিরোধ করে। হাইড্রোক্সিলেশন ব্যতীত, ভিএইচএল HIF-1α সর্বব্যাপী হতে পারে না — এটি স্থিতিশীল, জমা হয় এবং নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরিত হয়।
গোপনীয় VEGFA165 VEGFR2 (KDR) বহিরাগত ডোমেনকে আবদ্ধ করে, Tyr1054/1059 (অ্যাক্টিভেশন লুপ) এবং Tyr1175 (PLCγ/Shb ডকিং) এ রিসেপ্টর হোমোডিমারাইজেশন এবং অটোফসফোরিলেশন প্ররোচিত করে। VEGFR1 (FLT1) প্রাথমিকভাবে VEGFA জৈব উপলভ্যতার সূক্ষ্ম সুরে একটি ছলনা হিসাবে কাজ করে।
উচ্চ ভিইজিএফএ গ্রেডিয়েন্ট অগ্রাধিকারমূলকভাবে অগ্রণী এন্ডোথেলিয়াল 'টিপ কোষে' DLL4/নচ সংকেত সক্রিয় করে, যা VEGFA গ্রেডিয়েন্ট দ্বারা পরিচালিত ফিলোপোডিয়া প্রসারিত করে। টিপ কোষে DLL4-খাঁজ প্রতিবেশী 'ডাঁটা কোষে' VEGFR2 অভিব্যক্তিকে দমন করে, দিকনির্দেশক এবং নিয়ন্ত্রিত জাহাজের অঙ্কুরোদগম নিশ্চিত করতে টিপ/স্টক শ্রেণিবিন্যাস জোরদার করে।
VEGFR2-মধ্যস্থ SRC অ্যাক্টিভেশন VE-cadherin adherens জংশনগুলি (ভাস্কুলার ব্যাপ্তিযোগ্যতা) শিথিল করে, এন্ডোথেলিয়াল কোষ স্থানান্তরকে সক্ষম করে। ডাঁটার কোষগুলি ডগা পিছনে অঙ্কুর প্রসারিত করতে প্রসারিত হয়। লুমেন গঠন কোষ ফাঁপা বা কর্ড ফাঁপা প্রক্রিয়ার মাধ্যমে ঘটে। এন্ডোথেলিয়াল কোষ দ্বারা নিঃসৃত PDGFB জাহাজের স্থিতিশীলতার জন্য পেরিসাইট নিয়োগ করে।
স্পষ্ট কোষের রেনাল সেল কার্সিনোমাতে Biallelic VHL ক্ষয় এইচআইএফ-α সাবইউনিটের স্বাভাবিক অক্সিজেন-নির্ভর ক্ষয় রোধ করে, নরমোক্সিয়াতে হাইপোক্সিয়ার মতো ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রাম বজায় রাখে। এই রোগে HIF-2α বিশেষ গুরুত্বপূর্ণ। ফলস্বরূপ ভাস্কুলার নির্ভরতা HIF-2α-, VEGF- এবং VEGFR-নির্দেশিত কৌশলগুলির কার্যকলাপ ব্যাখ্যা করতে সাহায্য করে, কিন্তু প্রতিক্রিয়া অভিন্ন নয় এবং এটি নিয়ম এবং রোগের সেটিং এর উপর নির্ভর করে।
অ্যাঞ্জিওজেনেসিস মাইক্রোমেটাস্টেসিস অতিক্রম করে কঠিন টিউমার বৃদ্ধির জন্য একটি কাছাকাছি-সর্বজনীন প্রয়োজনীয়তা। টিউমার ভাস্কুলেচার কাঠামোগতভাবে বিপর্যস্ত — অস্বস্তিকর, ফুটো, খারাপভাবে পারফিউজড — হাইপোক্সিয়া তৈরি করে যা আরও ভিইজিএফ উৎপাদন (ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া) চালায়। বেভাসিজুমাব-ধারণকারী পদ্ধতিগুলি কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে সামগ্রিকভাবে বেঁচে থাকার উন্নতি করে (বেভাসিজুমাব + ফলফক্স/ফলফিরি) এবং ডিম্বাশয়ের ক্যান্সার, এনএসসিএলসি এবং সার্ভিকাল ক্যান্সারে অগ্রগতি-মুক্ত বেঁচে থাকা।
বেভাসিজুমাব (এন্টি-ভিইজিএফএ মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি) টিউমার ভাস্কুলেচারকে স্বাভাবিক করে, ওষুধ সরবরাহের উন্নতি করে এবং শোথ কমায় (বিশেষ করে জিবিএমে)। VEGFR TKIs (sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib) টার্গেট ইন্ট্রাসেলুলার VEGFR সিগন্যালিং এবং RCC, HCC এবং থাইরয়েড ক্যান্সারের জন্য অনুমোদিত। বেলজুটিফান (HIF-2α ইনহিবিটর) VHL রোগ-সম্পর্কিত টিউমারের জন্য অনুমোদিত। রেজিস্ট্যান্স মেকানিজমের মধ্যে রয়েছে FGF2, PDGF, angiopoietin-2 VEGF-স্বাধীন অ্যাঞ্জিওজেনিক সংকেত হিসেবে।
এনজিওজেনিক সুইচ কি?
অ্যাঞ্জিওজেনিক সুইচ হল অ্যাভাসকুলার থেকে ভাস্কুলারাইজড টিউমার অবস্থায় রূপান্তর, যা প্রো-অ্যাঞ্জিওজেনিক (ভিইজিএফএ, এফজিএফ২, অ্যাঞ্জিওপোয়েটিনস) এবং অ্যান্টি-এনজিওজেনিক (থ্রম্বোস্পন্ডিন-১, এন্ডোস্ট্যাটিন) সাইনল্যাস টিউমার, অ্যাংজিওভার্স টিউমারের মধ্যে ভারসাম্যহীনতা দ্বারা সংজ্ঞায়িত করা হয়। এটি সাধারণত 1-2 মিমি টিউমারের আকারে ঘটে এবং মেটাস্ট্যাটিক দক্ষতার দিকে টিউমারের অগ্রগতিতে একটি মূল পরিবর্তন চিহ্নিত করে।
কেন সময়ের সাথে সাথে অ্যান্টি-ভিইজিএফ থেরাপি ব্যর্থ হয়?
অ্যান্টি-ভিইজিএফ থেরাপির প্রতিরোধ একাধিক প্রক্রিয়ার মাধ্যমে উত্থাপিত হয়: বিকল্প এনজিওজেনিক ফ্যাক্টর (এফজিএফ২, পিডিজিএফ, অ্যাঞ্জিওপোয়েটিন-১/২, ইজিএফ) আপগ্র্যুলেশন যা ভিইজিএফএ থেকে স্বাধীন অ্যাঞ্জিওজেনেসিসকে চালিত করে; ভেসেল কো-অপশন (নিওঅ্যাঞ্জিওজেনেসিস ছাড়াই টিউমার আগে থেকে বিদ্যমান জাহাজের সাথে বৃদ্ধি পায়); পেরিসাইট কভারেজ বৃদ্ধি জাহাজগুলিকে কম VEGFA-নির্ভর করে; এবং হাইপোক্সিয়া-সহনশীল টিউমার কোষের জনসংখ্যার নির্বাচন।
টিউমার হাইপোক্সিয়া কীভাবে VEGFA ট্রান্সক্রিপশন চালানোর জন্য HIF-1α কে স্থিতিশীল করে, কীভাবে VEGFA জাহাজের অঙ্কুরের জন্য VEGFR2 সিগন্যালিং ক্যাসকেডকে সক্রিয় করে এবং কীভাবে বেভাসিজুমাব এবং VEGFR TKI এই এনজিওজেনিক পথকে ব্লক করে।
বুঝুন কিভাবে টিউমার দমনকারী জিনগুলি — TP53, BRCA1, PTEN, এবং RB1 সহ — জিনোমের ব্রেক হিসাবে কাজ করে এবং ক্যান্সারে হারিয়ে গেলে কী ঘটে।
PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং অক্ষের একটি সম্পূর্ণ নির্দেশিকা — মানব ক্যান্সারের সবচেয়ে ঘন ঘন পরিবর্তিত পথ — PIK3CA মিউটেশন, PTEN ক্ষতি এবং অনুমোদিত ইনহিবিটার সহ।
কীভাবে এমটিওআর প্রোটিন সংশ্লেষণ এবং অটোফ্যাজিকে দমন করতে বৃদ্ধি, পুষ্টি এবং শক্তি সংকেতকে একীভূত করে, কীভাবে এমটিওআর ইনহিবিটারগুলি কাজ করে এবং কেন প্যারাডক্সিক্যাল AKT প্রতিক্রিয়া তাদের কার্যকারিতা সীমিত করে।
PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং পাথওয়ে
PI3K/AKT/mTOR পাথওয়ে কোষের বেঁচে থাকা, বৃদ্ধি এবং আমাকে নিয়ন্ত্রণ করতে বৃদ্ধি-ফ্যাক্টর, পুষ্টি এবং শক্তি সংকেতকে একীভূত করে…
অ্যাপোপটোসিস নিয়ন্ত্রক
অ্যাপোপটোসিস - প্রোগ্রাম করা কোষের মৃত্যু - হল কোষের চূড়ান্ত টিউমার-দমনকারী প্রক্রিয়া, যা অপ্রতিরোধ্য কোষগুলিকে নির্মূল করে।…
সেল সাইকেল রেগুলেশন জিন
কোষ বিভাজন সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) এবং তাদের সাইক্লিন রেগুলা থেকে নির্মিত একটি জৈব রাসায়নিক অসিলেটর দ্বারা পরিচালিত হয়…
EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK ক্যান্সারে সিগন্যালিং পাথওয়ে
ইজিএফআর সিগন্যালিং পাথওয়ে এক্সট্রা সেলুলার ইজিএফ বাইন্ডিংকে আন্তঃকোষীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সংকেতে রূপান্তর করে…
ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর অনকোজিনস
ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর হল প্রোটিন যা ডিএনএ নিয়ন্ত্রক ক্রমগুলিকে আবদ্ধ করে এবং লক্ষ্য জিনের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করে। যখন মি…
ডিএনএ ড্যামেজ রেসপন্স জিন
প্রতিটি মানব কোষ প্রতিদিন আনুমানিক 70,000 DNA ক্ষতির ঘটনা বজায় রাখে, যার মধ্যে বেস অক্সিডেশন এবং প্রতিলিপি ই…