সমস্ত জিন ফাংশন
ডিএনএ মেরামতকর্নারস্টোন গাইড

ডিএনএ ড্যামেজ রেসপন্স জিন

প্রতিটি মানব কোষ প্রতিদিন আনুমানিক 70,000 ডিএনএ ক্ষতির ঘটনা বজায় রাখে, যার মধ্যে রয়েছে বেস অক্সিডেশন এবং প্রতিলিপি ত্রুটি থেকে শুরু করে ডবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক (DSBs) আয়নাইজিং রেডিয়েশন বা প্রতিলিপি কাঁটাচামচ পতনের মাধ্যমে। ডিএনএ ড্যামেজ রেসপন্স (ডিডিআর) হল একটি সমন্বিত সিগন্যালিং নেটওয়ার্ক যা এই ক্ষতগুলি সনাক্ত করে, মেরামতের অনুমতি দেওয়ার জন্য কোষ চক্রকে আটক করে এবং — যদি ক্ষতি অপূরণীয় হয় — অ্যাপোপটোসিস বা স্থায়ী বার্ধক্য শুরু করে। ডিডিআর-এর আর্কিটেকচারটি ক্রমানুসারী: সেন্সর কাইনেস (এটিএম, এটিআর) ফসফরিলেট শত শত সাবস্ট্রেট, ট্রান্সডুসার কাইনেস (CHK1, CHK2) সংকেতকে প্রশস্ত করে এবং বিতরণ করে এবং ইফেক্টর প্রোটিন সেলুলার প্রতিক্রিয়া কার্যকর করে।

ATMBRCA1TP53CHEK2MDM2CDKN2A

দ্রুত উত্তর

যখন একটি DSB ঘটে, তখন MRN কমপ্লেক্স (MRE11–RAD50–NBS1) সেকেন্ডের মধ্যে ভাঙা DNA শেষ শনাক্ত করে এবং ATM kinase নিয়োগ করে। সক্রিয় ATM phosphorylates হিস্টোন H2AX (γH2AX) মেগাবেস ডোমেন জুড়ে বিরতির সাথে সাথে, আরও ডিডিআর প্রোটিন নিয়োগের জন্য একটি স্ক্যাফোল্ড তৈরি করে। একই সাথে, এটিএম ফসফরিলেটস CHK2 (Thr68), p53 (Ser15), এবং BRCA1 (Ser1387/1423), সমন্বয়কারী G1/S গ্রেফতার (p53→p21 এর মাধ্যমে), ইন্ট্রা-S ফেজ গ্রেফতার (CDC25A অবক্ষয়ের মাধ্যমে), এবং G2/M গ্রেফতার (CD25A-এর মাধ্যমে) BRCA1 এর মাধ্যমে সমজাতীয় পুনর্মিলন মেরামত।

প্রক্রিয়া ওভারভিউ

যখন একটি DSB ঘটে, তখন MRN কমপ্লেক্স (MRE11–RAD50–NBS1) সেকেন্ডের মধ্যে ভাঙা DNA শেষ শনাক্ত করে এবং ATM kinase নিয়োগ করে। সক্রিয় ATM phosphorylates হিস্টোন H2AX (γH2AX) মেগাবেস ডোমেন জুড়ে বিরতির সাথে সাথে, আরও ডিডিআর প্রোটিন নিয়োগের জন্য একটি স্ক্যাফোল্ড তৈরি করে। একই সাথে, এটিএম ফসফরিলেটস CHK2 (Thr68), p53 (Ser15), এবং BRCA1 (Ser1387/1423), সমন্বয়কারী G1/S গ্রেফতার (p53→p21 এর মাধ্যমে), ইন্ট্রা-S ফেজ গ্রেফতার (CDC25A অবক্ষয়ের মাধ্যমে), এবং G2/M গ্রেফতার (CD25A-এর মাধ্যমে) BRCA1 এর মাধ্যমে সমজাতীয় পুনর্মিলন মেরামত।

ডিএনএ ড্যামেজ রেসপন্স পাথওয়ে

ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকএমআরএন কমপ্লেক্সMRE11 · RAD50 · NBS1এটিএম কিনেসCHK2CDC25A/Cঅবনতিসেল সাইকেল অ্যারেস্টTP53p21 / PUMAঅ্যাপোপটোসিস / জি 1BRCA1PALB2 · RAD51এইচআর মেরামতMDM2
কাইনেস / সিগন্যালিংঅনকোজিনটিউমার দমনকারীসেলুলার আউটপুটবাধা দেয়

ধাপে ধাপে পথ

1
এমআরএন কমপ্লেক্স দ্বারা ব্রেক সনাক্তকরণ

MRN কমপ্লেক্স (MRE11 nuclease, RAD50 স্ট্রাকচারাল ATPase, NBS1 অ্যাডাপ্টর) DNA ডবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক গঠনের কয়েক সেকেন্ডের মধ্যেই শেষ হয়ে যায়। NBS1 তার C-টার্মিনাল এটিএম-বাইন্ডিং মোটিফের মাধ্যমে ক্ষতির জায়গায় এটিএম কিনেসের সাথে সরাসরি যোগাযোগ করে এবং নিয়োগ করে।

ATM
2
এটিএম অ্যাক্টিভেশন এবং γH2AX স্প্রেডিং

এমআরএন-উদ্দীপিত এটিএম Ser1981-এ অটোফসফোরিলেশনের মধ্য দিয়ে যায়, সক্রিয় মনোমারগুলিকে মুক্তি দেয় যা ক্রোমাটিন বরাবর ছড়িয়ে পড়ে। মেগাবেস ডোমেন জুড়ে Ser139 (γH2AX তৈরি করে) এ ATM ফসফোরিলেট হিস্টোন H2AX, ক্ষতির সংকেতকে প্রশস্ত করে এবং MDC1, RNF8, এবং RNF168 নিয়োগ করে।

ATM
3
CHK2 অ্যাক্টিভেশন এবং চেকপয়েন্ট এনফোর্সমেন্ট

Thr68-এ এটিএম ফসফরিলেটস CHK2, CHK2 ডাইমেরাইজেশন এবং ট্রান্স-অটোফসফোরিলেশন সক্ষম করে। সক্রিয় CHK2 phosphorylates p53 (Ser20), p53 স্থায়িত্বকে শক্তিশালী করে। CHK2 এছাড়াও CDC25A কে ফসফোরিলেট করে, এটিকে অবক্ষয়ের জন্য লক্ষ্য করে এবং ইন্ট্রা-এস ফেজ গ্রেপ্তার আরোপ করে।

CHEK2TP53
4
p53 স্থিতিশীলতা এবং G1 গ্রেপ্তার

P53 এর এটিএম (Ser15) এবং CHK2 (Ser20) ফসফোরিলেশন MDM2 এর সাথে এর মিথস্ক্রিয়া ব্যাহত করে। স্থিতিশীল p53 CDKN1A (p21) প্রতিলিপি করে, যা CDK2/সাইক্লিন ইকে বাধা দেয়, G1 থেকে S পর্যায়ে অগ্রগতি বন্ধ করে এবং DNA মেরামতের জন্য একটি উইন্ডো প্রদান করে।

TP53MDM2
5
BRCA1-মধ্যস্থ হোমোলোগাস রিকম্বিনেশন

এটিএম-ফসফরিলেটেড BRCA1 RNF8/RNF168/RAP80 ubiquitin পাথওয়ের মাধ্যমে DSB-তে নিয়োগ করা হয়। BRCA1 ডিএনএ এন্ড রিসেকশন (3′ ssDNA ওভারহ্যাংস তৈরি করে) এবং সেতুগুলিকে PALB2–BRCA2–RAD51-এ প্রচার করে, উচ্চ-বিশ্বস্ততা মেরামতের জন্য টেমপ্লেট-নির্দেশিত স্ট্র্যান্ড আক্রমণকে অনুঘটক করে।

BRCA1
6
মেরামত সমাপ্তি বা অ্যাপোপটোসিস

যদি মেরামত সফল হয়, PP2A ফসফেটেস ডিফসফোরিলেট γH2AX এবং CHK2, কোষ চক্র চেকপয়েন্টগুলি ছেড়ে দেয় এবং বিভাজন পুনরায় শুরু করার অনুমতি দেয়। টেকসই বা অপূরণীয় ক্ষতি অ্যাপোপটোটিক থ্রেশহোল্ডের বাইরে p53 সক্রিয়করণ বজায় রাখে, যা BAX/PUMA-মধ্যস্থ মাইটোকন্ড্রিয়াল অ্যাপোপটোসিসকে ট্রিগার করে।

TP53BRCA1

রোগের প্রাসঙ্গিকতা

এটিএম (অ্যাটাক্সিয়া-টেলাঞ্জিয়েক্টাসিয়া), BRCA1/BRCA2 (বংশগত স্তন/ওভারিয়ান ক্যান্সার), CHEK2 (মাঝারি স্তন ক্যান্সারের ঝুঁকি), এবং TP53 (লি-ফ্রাউমেনি সিনড্রোম)-এ জীবাণুর মিউটেশনের কারণে স্বতন্ত্র বংশগত ক্যান্সারের সিন্ড্রোম যা ডিডিআর-এর নির্দিষ্ট ধাপে ধাপে ধাপে সংজ্ঞায়িত করে। বিক্ষিপ্ত ক্যান্সারে সোম্যাটিক ডিডিআর জিন মিউটেশনগুলি প্রাথমিক টিউমার-দমনকারী ক্ষতির পরে জমা হয় - বিশেষ করে TP53 মিউটেশন (>সমস্ত ক্যান্সারের 50%), যা অ্যাপোপটোটিক সুরক্ষা জালকে দূর করে এবং অপূরণীয় ডিএনএ ক্ষতি সহ কোষগুলিকে বেঁচে থাকতে এবং প্রসারিত করতে দেয়।

থেরাপিউটিক প্রভাব

ডিএনএ-মেরামত ত্রুটিগুলি চিকিত্সার দুর্বলতা তৈরি করতে পারে, তবে বায়োমার্কারকে একটি জিনের নামে হ্রাস করা যায় না। PARP-ইনহিবিটর প্রমাণ নির্ভর করে টিউমারের ধরন, জীবাণু বা সোম্যাটিক অবস্থা, সমজাতীয়-পুনঃসংযোগ প্রসঙ্গ, থেরাপির লাইন এবং পদ্ধতির উপর। এটিএম ক্ষতি ATR এবং অন্যান্য চেকপয়েন্ট ইনহিবিটারগুলির সাথে অধ্যয়ন করা হচ্ছে কিন্তু BRCA1/2 ক্ষতির সাথে বিনিময়যোগ্য নয়। MSI-উচ্চ বা অমিল-মেরামত-ঘাটতি অবস্থার ইঙ্গিত-নির্দিষ্ট ইমিউনোথেরাপি প্রমাণ রয়েছে। প্ল্যাটিনামের সংবেদনশীলতা এবং প্রতিরোধ ক্ষমতাও রোগ এবং সহ-পরিবর্তন দ্বারা পরিবর্তিত হয়।

সাধারণ প্রশ্ন

ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়ায় এটিএম এবং এটিআরের মধ্যে পার্থক্য কী?

এটিএম প্রাথমিকভাবে ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক (DSBs) এর প্রতিক্রিয়া জানায় এবং এমআরএন কমপ্লেক্স দ্বারা সক্রিয় করা হয়। ATR প্রতিলিপি ফর্ক স্টলিং, বেস এক্সিশন রিপেয়ার ইন্টারমিডিয়েটস, বা নিউক্লিওটাইড এক্সিশন মেরামত থেকে উদ্ভূত সিঙ্গেল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ (ssDNA) এর প্রতি সাড়া দেয়। CHK2 এর মাধ্যমে এটিএম সংকেত; CHK1 এর মাধ্যমে ATR সংকেত। উভয়ই p53 এবং CDC25 ফসফেটেস সহ সাধারণ প্রভাবকের উপর একত্রিত হয়।

ডিএনএ মেরামতের প্রসঙ্গে সিন্থেটিক প্রাণঘাতীতা কী?

কৃত্রিম প্রাণঘাতীতা ঘটে যখন দুটি জিনের একযোগে ক্ষয়ক্ষতি হয় প্রাণঘাতী যখন এককভাবে উভয়ের ক্ষতি হয়। BRCA1/2-ঘাটতি ক্যান্সার কোষ সমজাতীয় পুনর্মিলন করতে পারে না; যখন PARP (এসএসবি মেরামতের জন্য প্রয়োজনীয়)ও বাধা দেওয়া হয়, তখন মেরামত না করা SSBগুলি DSB-তে প্রতিলিপি কাঁটাগুলিকে ভেঙে দেয় যেগুলি মেরামত করা যায় না, এইচআর-দক্ষ সাধারণ কোষগুলিকে বাঁচিয়ে রেখে বেছে বেছে টিউমার কোষগুলিকে হত্যা করে।

BRCAness কি?

BRCAness বলতে BRCA1/2 মিউটেশন ছাড়াই টিউমারের একটি জিনোমিক ফেনোটাইপকে বোঝায় যেটি তবুও এইচআর ঘাটতি প্রদর্শন করে, যা হেটেরোজাইগোসিটির উচ্চ জিনোমিক ক্ষতি, টেলোমেরিক অ্যালিলিক ভারসাম্যহীনতা এবং বড় আকারের রাষ্ট্রীয় পরিবর্তন দ্বারা চিহ্নিত করা হয়। অন্যান্য DDR জিন মিউটেশন (ATM, PALB2, RAD51C) থেকে BRCAnessও PARP ইনহিবিটর সংবেদনশীলতার পূর্বাভাস দেয়।

মূল জিনগুলি অন্বেষণ করুন

ATMBRCA1TP53CHEK2MDM2CDKN2A

সম্পর্কিত প্রবন্ধ

শীর্ষ টিউমার দমনকারী জিন ব্যাখ্যা করা হয়েছে

বুঝুন কিভাবে টিউমার দমনকারী জিনগুলি — TP53, BRCA1, PTEN, এবং RB1 সহ — জিনোমের ব্রেক হিসাবে কাজ করে এবং ক্যান্সারে হারিয়ে গেলে কী ঘটে।

বিআরসিএ1: হোমোলগাস রিকম্বিনেশন, উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত ঝুঁকি এবং এইচআরডি

সমজাতীয় পুনঃসংযোগে BRCA1 বুঝুন, জীবাণু এবং টিউমারের ফলাফলগুলি কীভাবে আলাদা, HRD কী স্থাপন করতে পারে এবং কী করতে পারে না এবং কেন PARP প্রমাণগুলি প্রসঙ্গ-নির্দিষ্ট।

এটিএম কিনেস এবং ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়া

এটিএম কীভাবে ডিএনএ-ক্ষতি প্রতিক্রিয়াকে সমন্বয় করে, জীবাণু এবং টিউমার পরিবর্তনের অর্থ কী এবং কেন এটিএম ক্ষতি বিআরসিএ-র অভাবের সাথে বিনিময়যোগ্য নয়।

জিন মিউটেশন যা রোগ সৃষ্টি করে

TP53, KRAS, এবং BRCA1 এর বাস্তব উদাহরণ সহ জানুন কিভাবে বিভিন্ন ধরনের জিন মিউটেশন — পয়েন্ট মিউটেশন, ডিলিটেশন, অ্যামপ্লিফিকেশন এবং ফিউশন — ক্যান্সার এবং উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত রোগকে চালিত করে।

অন্যান্য জিন ফাংশন অন্বেষণ

টিউমার দমনকারী নেটওয়ার্ক

টিউমার দমনকারী জিন প্রোটিনগুলিকে এনকোড করে যা সক্রিয়ভাবে কোষের বিস্তার রোধ করে, ডিএনএ মেরামতের প্রচার করে, বা ডামা দূর করে…

TP53BRCA1PTEN

সমজাতীয় পুনর্মিলন মেরামত

হোমোলগাস রিকম্বিনেশন (HR) প্রাথমিকভাবে S/G2-তে DNA ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক মেরামত করে, যখন একটি বোন ক্রোমাটিড পাওয়া যায়…

BRCA1ATMPTEN

সেল সাইকেল রেগুলেশন জিন

কোষ বিভাজন সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) এবং তাদের সাইক্লিন রেগুলা থেকে নির্মিত একটি জৈব রাসায়নিক অসিলেটর দ্বারা পরিচালিত হয়…

CDK4RB1CDKN2A

অ্যাপোপটোসিস নিয়ন্ত্রক

অ্যাপোপটোসিস - প্রোগ্রাম করা কোষের মৃত্যু - হল কোষের চূড়ান্ত টিউমার-দমনকারী প্রক্রিয়া, যা অপ্রতিরোধ্য কোষগুলিকে নির্মূল করে।…

BCL2TP53AKT1

EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK ক্যান্সারে সিগন্যালিং পাথওয়ে

ইজিএফআর সিগন্যালিং পাথওয়ে এক্সট্রা সেলুলার ইজিএফ বাইন্ডিংকে আন্তঃকোষীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সংকেতে রূপান্তর করে…

EGFRKRASBRAF

PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং পাথওয়ে

PI3K/AKT/mTOR পাথওয়ে কোষের বেঁচে থাকা, বৃদ্ধি এবং আমাকে নিয়ন্ত্রণ করতে বৃদ্ধি-ফ্যাক্টর, পুষ্টি এবং শক্তি সংকেতকে একীভূত করে…

PIK3CAPTENAKT1
সমস্ত জিন ফাংশন দেখুন

তথ্যসূত্র

  1. 1Ciccia A, Elledge SJ (2010). ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়া: ছুরি দিয়ে খেলা নিরাপদ করা. মোল সেল. PubMed 21111241
  2. 2জ্যাকসন এসপি, বারটেক জে (2009). মানব জীববিজ্ঞান এবং রোগে ডিএনএ-ক্ষতি প্রতিক্রিয়া. প্রকৃতি. PubMed 19855398
  3. 3লর্ড সিজে, অ্যাশওয়ার্থ এ (2017). PARP ইনহিবিটরস: ক্লিনিকে কৃত্রিম প্রাণঘাতী. বিজ্ঞান. PubMed 28302823
  4. 4হার্পার JW, Elledge SJ (2007). ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়া: দশ বছর পরে. মোল সেল. PubMed 17344418