এটিএম কিনেস এবং ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়া

এটিএম অ্যাক্টিভেশন ক্যাসকেড

এটিএম হল একটি 370 kDa PI3K-এর মতো kinase যা সাধারণত একটি নিষ্ক্রিয় হোমোডিমার হিসাবে বিদ্যমান। ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকগুলি MRN কমপ্লেক্স (MRE11–RAD50–NBS1) দ্বারা অনুভূত হয়, যা সরাসরি এটিএম নিয়োগ করে এবং সি-টার্মিনাসে NBS1-এর এটিএম-বাইন্ডিং মোটিফের মাধ্যমে এর কাইনেজ কার্যকলাপকে উদ্দীপিত করে। এটিএম Ser1981 অটোফসফোরিলেশনের মধ্য দিয়ে যায়, সক্রিয় মনোমারগুলিকে মুক্তি দেয় যা বিরতির দিকে ক্রোমাটিন বরাবর ছড়িয়ে পড়ে। TIP60 acetyltransferase, বিরতি সাইটে H4K16ac দ্বারা সক্রিয়, acetylates ATM Lys3016 — সম্পূর্ণ kinase সক্রিয়করণের জন্য একটি প্রয়োজনীয় পরিবর্তন।

ডিএসবি গঠনের কয়েক সেকেন্ডের মধ্যে, মেগাবেস ক্রোমাটিন ডোমেন জুড়ে Ser139 (γH2AX) এ এটিএম ফসফরিলেট হিস্টোন H2AX। MDC1 γH2AX আবদ্ধ করে এবং একটি ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া লুপে আরও ATM নিয়োগ করে, ক্ষতির সংকেতকে প্রশস্ত করে। এই সংকেত প্রচার নিশ্চিত করে যে একটি একক DSB একটি মাইক্রোস্কোপিকালি দৃশ্যমান γH2AX ফোকাস তৈরি করে যাতে হাজার হাজার ফসফরিলেটেড H2AX অণু রয়েছে — একটি শক্তিশালী সেলুলার প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করতে একটি একক বিরতি সক্ষম করে।

অ্যাটাক্সিয়া-টেলঙ্গিয়েক্টাসিয়া এবং ক্যান্সারের ঝুঁকি

বিয়ালেলিক প্যাথোজেনিক জীবাণুর এটিএম রূপগুলি অ্যাটাক্সিয়া-টেল্যাঞ্জিয়েক্টাসিয়া সৃষ্টি করে, একটি অটোসোমাল-রিসেসিভ ডিসঅর্ডার যার মধ্যে প্রগতিশীল স্নায়বিক রোগ, ইমিউন ডিসফাংশন, ক্যান্সারের প্রবণতা এবং চিহ্নিত তেজস্ক্রিয় সংবেদনশীলতা জড়িত। বিকিরণ এক্সপোজার এবং রেডিওথেরাপি পরিকল্পনা বিশেষজ্ঞ মূল্যায়ন প্রয়োজন; একটি ওয়েবসাইটের সেই ঝুঁকিটিকে একজন ব্যক্তির জন্য একটি পরম নিয়মে রূপান্তর করা উচিত নয়।

একটি ভিন্নধর্মী প্যাথোজেনিক জীবাণুর এটিএম বৈকল্পিক কিছু ক্যান্সারের ঝুঁকি বাড়াতে পারে, যার অনুমান বৈকল্পিক এবং পারিবারিক প্রেক্ষাপট অনুসারে পরিবর্তিত হয়। টিউমারগুলি সোমাটিক এটিএম পরিবর্তনগুলিও অর্জন করতে পারে। মনোঅ্যালেলিক টিউমার বৈকল্পিক বা জিনের নামই সম্পূর্ণ এটিএম ক্ষতি, সমজাতীয়-পুনঃসংযোগের ঘাটতি, প্ল্যাটিনাম সংবেদনশীলতা বা PARP-ইনহিবিটর সুবিধা প্রমাণ করে না।

এটিএম দ্বারা সেল সাইকেল চেকপয়েন্ট সমন্বয়

এটিএম একই সাথে পৃথক ফসফোরিলেশন ক্যাসকেডের মাধ্যমে তিনটি কোষ চক্র চেকপয়েন্ট সক্রিয় করে। G1/S এ: এটিএম ফসফরিলেটস CHK2 (Thr68), যা ফসফরিলেটস এবং প্রোটিসোমাল অবক্ষয়ের জন্য CDC25A কে লক্ষ্য করে, CDK2 সক্রিয়করণ এবং S-ফেজ এন্ট্রি প্রতিরোধ করে; এটিএম এছাড়াও p53 (Ser15) এবং MDM2 (Ser395) ফসফোরিলেট করে, p53 কে স্থিতিশীল করে ট্রান্সক্রিপশলিভাবে p21কে টেকসই CDK2/CDK4 বাধার জন্য প্ররোচিত করে। ইন্ট্রা-এস চেকপয়েন্টে: এটিএম ফসফরিলেটস NBS1 (Ser343) এবং SMC1 (Ser957/966) দেরীতে উৎপত্তি হওয়া ফায়ারিং দমন করতে এবং আটকে থাকা প্রতিলিপি কাঁটাগুলিকে রক্ষা করতে; এটিএম ফ্যানকোনি অ্যানিমিয়া পথের মাধ্যমে প্রতিলিপি কাঁটা সুরক্ষার জন্য FANCD2 সক্রিয় করে। G2/M এ: ATM CHK1/CHK2 কে ফসফরিলেট এবং নিষ্ক্রিয় করে CDC25B/C, CDK1-সাইক্লিন বি ডিফসফোরিলেশন এবং অপরিবর্তিত DSB-এর সাথে মাইটোটিক প্রবেশ রোধ করে।

এটিএম-নাল ক্যান্সার কোষগুলি এই চেকপয়েন্টগুলিকে বাইপাস করে এবং অপরিবর্তিত ডিএসবিগুলির সাথে মাইটোসিসে প্রবেশ করে, যা ক্রোমোজোমের ভুল-বিভাজন, মাইক্রোনিউক্লিয়াস গঠন এবং আরও জিনোমিক অস্থিরতার দিকে পরিচালিত করে। অস্বাভাবিকভাবে, এটিএম-ঘাটতি টিউমারগুলিতে এই চেকপয়েন্ট বাইপাস ক্লোনাল বিবর্তনকে ত্বরান্বিত করে এবং অভিন্ন প্রাণঘাতী হওয়ার পরিবর্তে অতিরিক্ত অনকোজেনিক পরিবর্তন সহ কোষগুলির জন্য নির্বাচন করে — যা ব্যাখ্যা করে কেন এটিএম-নাল টিউমারগুলি ক্ষতি-সংবেদন ক্ষমতা হ্রাস করা সত্ত্বেও আক্রমণাত্মক।

এটিএম ইনহিবিটরস এবং এটিএম ক্ষতির থেরাপিউটিক শোষণ

এটিএম বাধা বিকিরণ এবং ডিএনএ-ক্ষতিকর থেরাপির প্রতিক্রিয়া পরিবর্তন করার উপায় হিসাবে অধ্যয়ন করা হয়েছে। এজেন্ট বৈশিষ্ট্য, সেন্ট্রাল-নার্ভাস-সিস্টেম এক্সপোজার, ডোজ এবং টিউমারের প্রেক্ষাপট আলাদা, তাই একটি ট্রায়াল মেকানিজমকে প্রতিষ্ঠিত চিকিত্সা হিসাবে বা এটিএম-পরিবর্তিত টিউমার সাড়া দেবে এমন প্রমাণ হিসাবে উপস্থাপন করা উচিত নয়।

এটিএম ক্ষতি ATR, PARP, WEE1 এবং অন্যান্য চেকপয়েন্ট কৌশলগুলির অধ্যয়নকে অনুপ্রাণিত করেছে, কিন্তু এটিএম একটি বিআরসিএ-সমতুল্য বায়োমার্কার নয়। ক্যান্সার, বাইলেলিক স্ট্যাটাস, অ্যাসে এবং এজেন্ট দ্বারা ফলাফল পরিবর্তিত হয় এবং সাবগ্রুপ প্রমাণগুলিকে সার্বজনীন সিন্থেটিক-মারাত্মক সম্পর্ক হিসাবে উপস্থাপন করা উচিত নয়। বর্তমান রোগ-নির্দিষ্ট নিয়ন্ত্রক উত্স অন্যথায় না বললে সমন্বয় অধ্যয়ন তদন্তমূলক।

কী টেকওয়েজ

• ·MRN কমপ্লেক্স দ্বারা DSB সনাক্তকরণের কয়েক সেকেন্ডের মধ্যে ATM সক্রিয় হয়, একটি একক DSB থেকে মাইক্রোস্কোপিকভাবে দৃশ্যমান ক্ষতির ফোকাস তৈরি করতে মেগাবেস ক্রোমাটিন ডোমেন জুড়ে γH2AX চিহ্ন ছড়িয়ে দেয়।
• ·এটিএম একই সাথে G1/S (CHK2–CDC25A–CDK2), ইন্ট্রা-S (NBS1–SMC1), এবং G2/M (CHK1/2–CDC25B/C–CDK1) চেকপয়েন্টগুলিকে সক্রিয় করে, সমস্ত পর্যায় জুড়ে DSB মেরামতের সাথে সেল চক্র গ্রেপ্তারের সমন্বয় সাধন করে৷
• ·বিয়ালেলিক প্যাথোজেনিক জীবাণু এটিএম বৈকল্পিক অ্যাটাক্সিয়া-টেলাঞ্জিয়েক্টাসিয়া সৃষ্টি করে; হেটেরোজাইগাস প্যাথোজেনিক রূপগুলি জিন-, বৈকল্পিক- এবং পরিবার-নির্দিষ্ট উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত-ঝুঁকির প্রভাব বহন করতে পারে।
• ·একটি টিউমার এটিএম পরিবর্তন নিজেই বাইলেলিক ক্ষতি, এইচআরডি বা প্ল্যাটিনাম বা PARP প্রতিরোধের প্রতি সংবেদনশীলতা প্রমাণ করে না।
• ·ATM-, ATR- এবং চেকপয়েন্ট-নির্দেশিত সমন্বয় এজেন্ট- এবং রোগ-নির্দিষ্ট গবেষণা প্রশ্ন থাকে; বর্তমান ট্রায়াল এবং নিয়ন্ত্রক উত্সগুলিতে ক্লিনিকাল অবস্থা পরীক্ষা করা উচিত।