বিআরসিএ1: হোমোলগাস রিকম্বিনেশন, উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত ঝুঁকি এবং এইচআরডি

DNA ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক এ ATM-BRCA1 সিগন্যালিং ক্যাসকেড

যখন MRN কমপ্লেক্স (MRE11–RAD50–NBS1) দ্বারা একটি DNA ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক (DSB) শনাক্ত করা হয়, তখন ATM kinase দ্রুত সক্রিয় হয় এবং মেগাবেস ক্রোমাটিন ডোমেইন জুড়ে phosphorylates হিস্টোন H2AX (γH2AX) বিচ্ছেদ ঘটায়। ATM সরাসরি BRCA1-কে Ser1387 এবং Ser1423 (BRCT ডোমেনের মধ্যে) ফসফরিলেট করে, BRCA1 এর নিয়োগকে γH2AX→MDC1→RNF8/RNF168→ubiquitin-H2A→RAP80/ABRASpath. এই ATM→BRCA1 সিগন্যালিং অক্ষ হল সমজাতীয় পুনঃসংযোগ ক্যাসকেড এবং BRCA1 টিউমার দমনের আণবিক ভিত্তির প্রথম ধাপ।

এটিএম এছাড়াও ফসফরিলেট CHK2 (Thr68), যা পরে Ser988-এ BRCA1 ফসফরিলেট করে - একটি দ্বিতীয় kinase ইনপুট প্রদান করে যা BRCA1 সক্রিয়করণকে শক্তিশালী করে। এই অপ্রয়োজনীয় ATM→BRCA1 এবং ATM→CHK2→BRCA1 সিগন্যালিং আংশিক ATM ক্ষতির প্রেক্ষাপটেও শক্তিশালী BRCA1 নিয়োগ নিশ্চিত করে। জার্মলাইন BRCA1 মিউটেশন যা BRCT ডোমেইনকে ব্যাহত করে (যাতে BRCA1 phosphoserine-binding motifs রয়েছে এবং এটি BRCA1-সংশ্লিষ্ট ক্যান্সারে সবচেয়ে সাধারণভাবে পরিবর্তিত অঞ্চল) বিশেষভাবে এই ATM-মধ্যস্থ নিয়োগকে বাতিল করে — BRCA1 HR-এর ক্ষতি সরাসরি মেরামত করার জন্য ATMcade-এর সংকেত মেরামত করে।

সমজাতীয় পুনর্মিলন: BRCA1 এর কোর টিউমার সাপ্রেসর পাথওয়ে

DSB সাইটে, BRCA1 HR ক্যাসকেডে দুটি গুরুত্বপূর্ণ কার্য সম্পাদন করে। প্রথমত, বিআরসিএ1 ডিএনএ এন্ড রিসেকশনকে উৎসাহিত করে — 5′-থেকে-3′ নিউক্লিওলাইটিক অবক্ষয় যা এইচআর-এর জন্য প্রয়োজনীয় 3′ সিঙ্গেল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ (ssDNA) ওভারহ্যাং তৈরি করে — প্রতিযোগী 53BP1-RIF1 পথের বিরোধিতা করে যা অন্যথায় নন-JMO-কে ব্রেক করার দিকে পরিচালিত করে। দ্বিতীয়ত, BRCA1 BRCA1 কয়েলড-কয়েল ডোমেনের মাধ্যমে PALB2 এর সাথে তার মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে ব্রেক সাইটে BRCA2 কে নিয়োগ করে; BRCA2 তারপর RPA-কোটেড 3′ ssDNA-তে RAD51 রিকম্বিনেজ লোড করে, উচ্চ-বিশ্বস্ততা মেরামতের জন্য অক্ষত বোন ক্রোমাটিড টেমপ্লেটে স্ট্র্যান্ড আক্রমণকে সক্ষম করে।

BRCA1 ফাংশন হারানো ডাবল-স্ট্র্যান্ড-ব্রেক মেরামতকে এমন পথের দিকে সরিয়ে দিতে পারে যেগুলি মুছে ফেলা, পুনর্বিন্যাস বা অন্যান্য জিনোমিক দাগ ছেড়ে যাওয়ার সম্ভাবনা বেশি। HRD assays সেই ফেনোটাইপের দিকগুলি ক্যাপচার করার চেষ্টা করে, কিন্তু প্ল্যাটফর্মগুলি বিভিন্ন পদ্ধতি এবং কাট-অফ ব্যবহার করে। একটি এইচআরডি স্কোর নিজেই কার্যকারণ জিন সনাক্ত করে না, বর্তমান কার্যকরী ঘাটতি প্রমাণ করে না বা জনসংখ্যার বাইরে চিকিত্সার সুবিধা স্থাপন করে না এবং যে পরীক্ষায় এটি যাচাই করা হয়েছিল।

PARP ইনহিবিটর সিন্থেটিক লেথালিটি: হোমোলগাস রিকম্বিনেশন ডিফেক্ট শোষণ

BRCA1 ক্ষতির থেরাপিউটিক শোষণ কৃত্রিম প্রাণঘাতীতার উপর নির্ভর করে: দুটি সেলুলার মেরামতের পথের একযোগে বিঘ্ন ঘটানো যা স্বতন্ত্রভাবে বেঁচে থাকা কিন্তু সংমিশ্রণে প্রাণঘাতী। BRCA1-ঘাটতি ক্যান্সার কোষগুলি HR সম্পাদন করতে পারে না, প্রতিলিপি-সম্পর্কিত DNA ক্ষতির জন্য তাদের প্রাথমিক ব্যাকআপ হিসাবে PARP1-মধ্যস্থিত একক-স্ট্র্যান্ড ব্রেক (SSB) মেরামতের উপর নির্ভর করে। পিএআরপি ইনহিবিটররা (ওলাপারিব, নিরাপারিব, রুকাপারিব, তালাজোপারিব) মেরামতের পরে অনুঘটক মুক্তির অনুমতি না দিয়ে এসএসবি সাইটে স্থিতিশীল সমযোজী PARP-ডিএনএ কমপ্লেক্স হিসাবে ডিএনএ-তে PARP1 আটকে রাখে।

যখন প্রতিলিপি একটি PARP-ট্র্যাপিং ক্ষতের সম্মুখীন হয়, তখন কাঁটাচামচের ব্যাঘাত ডিএনএ কাঠামো তৈরি করতে পারে যার জন্য সমজাতীয় পুনর্মিলন এবং কাঁটা-সুরক্ষা ফাংশন প্রয়োজন। BRCA1-ঘাটতি টিউমার কোষ তাই মেরামত-দক্ষ কোষের চেয়ে বেশি ঝুঁকিপূর্ণ হতে পারে। তবুও নিয়ন্ত্রক ইঙ্গিতগুলি ক্যান্সার, জীবাণু বনাম সোমাটিক স্ট্যাটাস, থেরাপির লাইন, সংমিশ্রণ এবং সহচর পরীক্ষা দ্বারা পৃথক হয়; একটি যান্ত্রিক চিত্র বর্তমান লেবেলের বিকল্প নয়।

উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত-ঝুঁকির ফলাফল এবং ক্লিনিকাল ফলো-আপ

একটি প্যাথোজেনিক বা সম্ভাব্য প্যাথোজেনিক জীবাণু BRCA1 ফলাফল স্ক্রীনিং, ঝুঁকি-হ্রাস বিকল্প এবং আত্মীয়দের পরীক্ষা সম্পর্কে আলোচনা পরিবর্তন করতে পারে। উপযুক্ত পরিকল্পনা বয়স, লিঙ্গ, ব্যক্তিগত এবং পারিবারিক ইতিহাস, পূর্বের চিকিৎসা, প্রজনন লক্ষ্য এবং স্থানীয় নির্দেশনার উপর নির্ভর করে। এনসিআই সুপারিশ করে যে ফলাফল একটি জেনেটিক্স-প্রশিক্ষিত চিকিত্সক দ্বারা ব্যাখ্যা করা হয়; অনিশ্চিত তাত্পর্যের একটি বৈকল্পিক প্যাথোজেনিক বৈকল্পিক হিসাবে পরিচালনা করা উচিত নয়।

টিউমার পরীক্ষায় প্রথম পাওয়া একটি BRCA1 পরিবর্তন স্বয়ংক্রিয়ভাবে উত্তরাধিকারসূত্রে পাওয়া যায় না। এনসিআই জীবাণু পরীক্ষা করা উপযুক্ত কিনা তা নিয়ে আলোচনা করার পরামর্শ দেয় কারণ টিউমারের ফলাফল সোমাটিক বা জীবাণু হতে পারে। বিপরীতভাবে, একটি নেতিবাচক ফলাফল অজ্ঞাত হতে পারে যখন কোনো পারিবারিক প্যাথোজেনিক বৈকল্পিক পরিচিত হয় না। এই পৃষ্ঠাটি স্ক্রীনিং বিরতি বা অস্ত্রোপচারের নির্দেশ দেয় না।

BRCA1 বনাম BRCA2: স্বতন্ত্র ভূমিকা, বিভিন্ন ক্যান্সার স্পেকট্রাম

যদিও BRCA1 এবং BRCA2 উভয়ই সমজাতীয় পুনর্মিলনের জন্য অপরিহার্য, তারা বিভিন্ন ধাপে কাজ করে। BRCA1 আপস্ট্রিম ফাংশন করে: এটি 3′ ssDNA ওভারহ্যাং তৈরি করতে (53BP1-মিডিয়াটেড NHEJ বিরোধী করে) তৈরি করতে DSB এন্ড রিসেকশনকে উৎসাহিত করে এবং একটি কয়েলড-কয়েল ডোমেনের মাধ্যমে PALB2 এর সাথে তার মিথস্ক্রিয়া করার মাধ্যমে ব্রেক সাইটে BRCA2 নিয়োগ করে। BRCA2 ডাউনস্ট্রিম ফাংশন: এটি সরাসরি RAD51-কে RPA-কোটেড 3′ ssDNA ওভারহ্যাং-এ লোড করে তার আটটি BRC পুনরাবৃত্তি এবং একটি C-টার্মিনাল RAD51-বাইন্ডিং ডোমেনের মাধ্যমে, স্ট্র্যান্ড আক্রমণ এবং টেমপ্লেট-নির্দেশিত মেরামত সক্ষম করে। যে কোনো একটি প্রোটিনের ক্ষতি মানবসম্পদকে ব্যাহত করে, কিন্তু যান্ত্রিকভাবে স্বতন্ত্র পদক্ষেপে।

তাদের ক্যান্সার বর্ণালী এই আণবিক ভূমিকা প্রতিফলিত করে। BRCA1 মিউটেশনগুলি প্রধানত ট্রিপল-নেগেটিভ স্তন ক্যান্সার (TNBC)-এর প্রবণতা দেখায় — BRCA1-এর সাথে যুক্ত স্তন ক্যান্সারের প্রায় 70-80% হল ER/PR/HER2-নেগেটিভ, সাধারণ জনসংখ্যার ~15%-এর তুলনায় এবং উচ্চ-গ্রেডের সেরোভাভা ক্যান্সার। বিআরসিএ2 মিউটেশনগুলি বিক্ষিপ্ত রোগের মতোই ইআর-পজিটিভ স্তন ক্যান্সারের পূর্বাভাস দেয়, পুরুষ স্তন ক্যান্সারের ঝুঁকি যথেষ্ট বেশি (~7% জীবনকাল বনাম 0.1% সাধারণ পুরুষ), এবং অগ্ন্যাশয় ক্যান্সারের ঝুঁকি (~5-7% জীবনকাল)। জার্মলাইন BRCA2 মিউটেশনগুলি প্রোস্টেট ক্যান্সারের ~5% ক্ষেত্রেও ঘটে এবং আরও আক্রমণাত্মক রোগের জীববিজ্ঞান প্রদান করে, ব্যাখ্যা করে যে কেন BRCA2 পরীক্ষা এখন উন্নত প্রোস্টেট ক্যান্সারে আদর্শ।

ট্রিপল-নেগেটিভ স্তন ক্যান্সার এবং প্ল্যাটিনাম সংবেদনশীলতায় BRCA1

টিএনবিসি হল সবচেয়ে ক্লিনিক্যালি চ্যালেঞ্জিং স্তন ক্যান্সারের উপপ্রকার, যা উচ্চ প্রসারিত হার, প্রারম্ভিক ভিসারাল মেটাস্ট্যাসিস এবং লক্ষ্যযোগ্য হরমোন রিসেপ্টর বা HER2 পরিবর্ধনের অনুপস্থিতি - বেশিরভাগ রোগীর জন্য কেমোথেরাপিকে প্রধান পদ্ধতিগত বিকল্প হিসাবে ছেড়ে যায়। জার্মলাইন BRCA1 মিউটেশনগুলি TNBC-এর ~15-20% এবং সোম্যাটিক BRCA1 প্রোমোটার মিথিলেশন বা মিউটেশন অতিরিক্ত ~10-15% এর জন্য দায়ী, যা জীবাণু বাহকের বাইরে HR ঘাটতির সাথে একটি উল্লেখযোগ্য 'BRCAness' উপসেট তৈরি করে। বিআরসিএ1-মিউট্যান্ট টিএনবিসি-তে উচ্চ সমজাতীয় পুনর্মিলন ঘাটতি (এইচআরডি) স্কোর এবং বৈশিষ্ট্যযুক্ত জিনোমিক দাগের ধরণ (বড় মুছে ফেলা, টেন্ডেম ডুপ্লিকেশন) রয়েছে যা এইচআর ঘাটতির বায়োমার্কার হিসাবে কাজ করে।

অলিম্পিয়া ট্রায়াল জীবাণু BRCA1/2 রূপ এবং উচ্চ-ঝুঁকিপূর্ণ HER2- নেতিবাচক প্রাথমিক স্তন ক্যান্সার সহ একটি সংজ্ঞায়িত জনসংখ্যার এক বছরের সহায়ক ওলাপারিবের মূল্যায়ন করেছে; প্রাথমিক প্রকাশনাটি যোগ্যতার মানদণ্ড এবং ফলাফলের সংজ্ঞার জন্য ব্যবহার করা উচিত। পৃথক মেটাস্ট্যাটিক ট্রায়ালগুলি জীবাণু BRCA1/2-পরিবর্তিত HER2-নেতিবাচক স্তন ক্যান্সারে ওলাপারিব বা ট্যালাজোপারিব অধ্যয়ন করেছে। এই ফলাফলগুলি প্রতিটি BRCA1 পরিবর্তন বা রোগের সেটিং সম্পর্কে একটি সর্বজনীন বিবৃতিতে একত্রিত করা উচিত নয়।

কী টেকওয়েজ

• ·DSB সনাক্তকরণের কয়েক সেকেন্ডের মধ্যে ATM kinase সক্রিয় হয় এবং সরাসরি BRCA1 (Ser1387/1423) কে ফসফরিলেট করে, ATM→BRCA1 সিগন্যালিং ক্যাসকেড শুরু করে। BRCA1 তারপর সমজাতীয় পুনঃসংযোগ আপস্ট্রীম অর্কেস্ট্রেট করে — DSB এন্ড রিসেকশনের প্রচার করে এবং PALB2 এর মাধ্যমে BRCA2 নিয়োগ করে — যখন BRCA2 ডাউনস্ট্রিমে কাজ করে, স্ট্র্যান্ড আক্রমণের জন্য সরাসরি ssDNA-তে RAD51 লোড করে।
• ·এনসিআই অনুমান করে যে উত্তরাধিকারসূত্রে ক্ষতিকারক BRCA1 বা BRCA2 পরিবর্তন সহ 60% এরও বেশি মহিলা স্তন ক্যান্সারে আক্রান্ত হন; ডিম্বাশয়-ক্যান্সার অনুমান BRCA1 এবং BRCA2 এর জন্য আলাদা এবং তারিখের উৎস থেকে পড়া উচিত।
• ·PARP ইনহিবিটর সিন্থেটিক প্রাণঘাতীতা PARP1-মধ্যস্থতাযুক্ত SSB মেরামতের উপর BRCA1-ঘাটতি কোষের নির্ভরতাকে কাজে লাগায় — PARP ট্র্যাপিং SSB-কে DSB-এ রূপান্তরিত করে প্রতিলিপি কাঁটাগুলিতে, যা HR-ঘাটতি কোষ দ্বারা মেরামত করা যায় না।
• ·PARP-ইনহিবিটর প্রমাণ ক্যান্সার, বায়োমার্কার সংজ্ঞা, রোগের পর্যায়, পূর্বের থেরাপি, পদ্ধতি এবং নিয়ন্ত্রক ইঙ্গিতের জন্য নির্দিষ্ট।
• ·উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত ঝুঁকি ব্যবস্থাপনার জন্য জেনেটিক্স-অবহিত যত্ন প্রয়োজন; শুধুমাত্র টিউমারের ফলাফল, জীবাণুর ফলাফল এবং অনিশ্চিত তাত্পর্যের রূপগুলিকে সমতুল্য হিসাবে বিবেচনা করা উচিত নয়।