শীর্ষ টিউমার দমনকারী জিন ব্যাখ্যা করা হয়েছে

টু-হিট হাইপোথিসিস এবং বিয়ালেলিক টিউমার দমনকারী নিষ্ক্রিয়করণ

নডসনের দুই-হিট মডেল প্রস্তাব করে যে ক্যান্সারের জন্য টিউমার দমনকারী জিনের উভয় অ্যালিলের নিষ্ক্রিয়তা প্রয়োজন। বংশগত রেটিনোব্লাস্টোমায়, রোগীরা উত্তরাধিকারসূত্রে একটি মিউট্যান্ট RB1 অ্যালিল (প্রথম আঘাত) পায় এবং টিউমার বিকাশের জন্য অবশিষ্ট অ্যালিলে (দ্বিতীয় আঘাত) শুধুমাত্র একটি একক সোম্যাটিক মিউটেশনের প্রয়োজন হয় - কেন বংশগত ক্যান্সার অল্প বয়সে এবং একাধিক সাইটে দেখা দেয় তা ব্যাখ্যা করে।

বিক্ষিপ্ত ক্যান্সারে, উভয় আঘাতই একই সোম্যাটিক কোষে স্বাধীনভাবে ঘটতে হবে, পরে শুরু এবং একতরফা উপস্থাপনা ব্যাখ্যা করে। একই নীতি Li-Fraumeni সিন্ড্রোমে TP53, বংশগত স্তন ক্যান্সারে BRCA1 এবং পারিবারিক অ্যাডেনোমেটাস পলিপোসিসে APC-তে প্রযোজ্য। টিউমার দমনকারী ক্ষতির ডাউনস্ট্রিম সিগন্যালিং ফলাফলগুলি থেরাপিউটিক দুর্বলতাগুলিকে সংজ্ঞায়িত করে — BRCA1 ক্ষতি PARP ইনহিবিটর সিন্থেটিক প্রাণঘাতীতা তৈরি করে; PTEN ক্ষতি PI3K/AKT/mTOR পথ নির্ভরতা তৈরি করে।

TP53: জিনোমের অভিভাবক

TP53 হ'ল মানুষের ক্যান্সারে সবচেয়ে ঘন ঘন পরিবর্তিত জিন, সমস্ত টিউমার প্রকারের 50% এর বেশি পরিবর্তিত হয়। p53 প্রোটিন স্ট্রেস সিগন্যালকে একীভূত করে — DNA ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকস (ATM-এর মাধ্যমে), অনকোজিন অ্যাক্টিভেশন (ARF/CDKN2A এর মাধ্যমে), এবং হাইপোক্সিয়া (HIF1A-এর মাধ্যমে) — এবং সিদ্ধান্ত নেয় যে আক্রান্ত কোষটিকে আটক করা, মেরামত করা, সেন্সেস করা বা অ্যাপোপটোসিস করা উচিত।

ডিএনএ ক্ষতির পরে, p53 এর প্রধান নেতিবাচক নিয়ন্ত্রক MDM2 এর বাধা দ্বারা স্থিতিশীল হয়, তারপর ট্রান্সক্রিপশনভাবে CDKN1A (এনকোডিং p21) সক্রিয় করে। p21 CDK2 এবং CDK4 কমপ্লেক্সগুলিকে আবদ্ধ করে এবং নিষ্ক্রিয় করে, G1 কোষ চক্র গ্রেপ্তার আরোপ করে। যদি ক্ষতি মেরামত করা না যায়, p53 BAX এবং PUMA সহ প্রো-অ্যাপোপ্টোটিক লক্ষ্যগুলিকে সক্রিয় করে, মাইটোকন্ড্রিয়াল আউটার মেমব্রেন পারমিবিলাইজেশন এবং অভ্যন্তরীণ অ্যাপোপটোসিস পাথওয়ে শুরু করে।

প্যাথোজেনিক জীবাণু TP53 রূপগুলি Li-Fraumeni সিন্ড্রোম সৃষ্টি করে। একটি এনসিআই কোহর্ট রিপোর্ট করেছে যে ক্রমবর্ধমান ক্যান্সারের ঘটনা 70 বছর বয়সের মধ্যে 100% এর কাছাকাছি পৌঁছেছে, লিঙ্গ, বয়স, বৈকল্পিক এবং ক্যান্সারের ধরন দ্বারা যথেষ্ট তারতম্য সহ। বিক্ষিপ্ত ক্যান্সারে TP53 মিউটেশনের বর্ণালী উল্লেখযোগ্যভাবে সামঞ্জস্যপূর্ণ: বেশিরভাগই ভুল মিউটেশন যা একটি স্থিতিশীল কিন্তু অ-কার্যকর প্রোটিন তৈরি করে, প্রায়ই অবশিষ্ট বন্য-টাইপ অ্যালিলে প্রভাবশালী-নেতিবাচক প্রভাব থাকে।

BRCA1 এবং হোমোলগাস রিকম্বিনেশন

BRCA1 একটি বহুমুখী প্রোটিন, কিন্তু এর সমালোচনামূলক টিউমার দমনকারী ভূমিকা হোমোলগাস রিকম্বিনেশন (HR)-তে নিহিত - DNA ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকগুলির উচ্চ-বিশ্বস্ততা মেরামত। BRCA1 কে সেকেন্ডের মধ্যে সাইটগুলি ভাঙতে নিয়োগ করা হয়, যেখানে এটি PALB2, BRCA2 এবং RAD51 সহ একটি মাল্টি-প্রোটিন কমপ্লেক্সকে নিউক্লিয়েট করে যা বিশ্বস্ত ক্রম পুনর্গঠনের জন্য একটি টেমপ্লেট হিসাবে অক্ষত বোন ক্রোমাটিড ব্যবহার করে।

BRCA1 ফাংশনের ক্ষতি কোষগুলিকে নন-হোমোলোগাস এন্ড জয়েনিং (NHEJ) এবং মাইক্রোহোমোলজি-মিডিয়াটেড এন্ড জয়েনিং (MMEJ) সহ ত্রুটি-প্রবণ মেরামতের পথের উপর নির্ভর করতে বাধ্য করে, যা সময়ের সাথে জমা হওয়া মুছে ফেলা এবং ট্রান্সলোকেশনের প্রবর্তন করে। এই 'BRCAness' ফিনোটাইপ একটি লক্ষ্যযোগ্য দুর্বলতা তৈরি করে: PARP ইনহিবিটর (ওলাপারিব, নিরাপারিব) সিঙ্গেল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক মেরামতের পথকে ব্লক করে কৃত্রিম প্রাণঘাতীতাকে কাজে লাগায় যার উপর BRCA1-এর ঘাটতি কোষ নির্ভর করে।

জীবাণু BRCA1 মিউটেশনের বাহকরা প্রায় 50-70% আজীবন স্তন ক্যান্সারের ঝুঁকি এবং 40-45% ডিম্বাশয়ের ক্যান্সারের ঝুঁকির সম্মুখীন হয়। BRCA1 বাহকদের মধ্যে 35-40 বছর বয়সের মধ্যে ঝুঁকি-হ্রাস সালপিঙ্গো-ওফোরেক্টমি উল্লেখযোগ্যভাবে ডিম্বাশয়ের ক্যান্সারের মৃত্যুহার হ্রাস করে।

PTEN এবং PI3K পাথওয়ে কন্ট্রোল

PTEN হল একটি দ্বৈত-নির্দিষ্ট ফসফেটেস যার লিপিড ফসফেটেস কার্যকলাপ PIP3 থেকে PIP2 কে ডিফসফোরাইলেট করে, সরাসরি PI3K-এর কার্যকলাপের বিরোধিতা করে। এটি PTEN-কে PI3K/AKT/mTOR অক্ষের প্রাথমিক নেতিবাচক নিয়ন্ত্রক হিসাবে অবস্থান করে — মানুষের ক্যান্সারে সর্বাধিক সক্রিয় অনকোজেনিক পথ, যা 70% এর বেশি টিউমারে পরিবর্তিত হয়।

PTEN ক্ষতির ফলে গঠনমূলক AKT অ্যাক্টিভেশন এবং অনিয়ন্ত্রিত mTORC1 সংকেত, প্রোটিন সংশ্লেষণ, বিপাকীয় পুনঃপ্রোগ্রামিং এবং কোষের বেঁচে থাকা। জার্মলাইন PTEN মিউটেশনের কারণে কাউডেন সিন্ড্রোম হয়, যখন গ্লিওব্লাস্টোমাস, প্রোস্টেট ক্যান্সার এবং এন্ডোমেট্রিয়াল ক্যান্সারের ~30% ক্ষেত্রে সোমাটিক ক্ষতি ঘটে। PI3Kα ইনহিবিটর অ্যালপেলিসিব PIK3CA-মিউট্যান্ট স্তন ক্যান্সারের জন্য অনুমোদিত, এবং AKT ইনহিবিটারগুলি PTEN-ঘাটতি টিউমারগুলিতে সক্রিয়।

RB1 এবং সেল সাইকেল রেস্ট্রিকশন পয়েন্ট

রেটিনোব্লাস্টোমা প্রোটিন (pRb, RB1 দ্বারা এনকোড করা) হল G1 সীমাবদ্ধতা বিন্দুর আণবিক প্রয়োগকারী। এর সক্রিয় হাইপোফসফোরাইলটেড অবস্থায়, pRb E2F ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরকে আবদ্ধ করে এবং S-ফেজ জিনগুলিকে নীরব করার জন্য হিস্টোন ডেসিটাইলেস নিয়োগ করে। CDK4/CDK6-সাইক্লিন ডি কমপ্লেক্স ফসফরিলেট পিআরবি মধ্য G1 সময়ে, E2F মুক্ত করে এবং অপরিবর্তনীয়ভাবে কোষকে বিভাজন করে।

Biallelic RB1 নিষ্ক্রিয়তা রেটিনোব্লাস্টোমা সৃষ্টি করে, নডসনের টু-হিট মডেলের প্রোটোটাইপ। ছোট কোষের ফুসফুসের ক্যান্সারে (~90%), মূত্রাশয় ক্যান্সার এবং অস্টিওসারকোমায় সোম্যাটিক RB1 ক্ষতি প্রায় সর্বজনীন। প্রায় প্রতিটি মানুষের ক্যান্সার কোনো না কোনো স্তরে RB পাথওয়েকে ব্যাহত করে — RB1 মিউটেশন, CDKN2A ডিলিটেশন, CDK4 পরিবর্ধন, বা সাইক্লিন ডি ওভার এক্সপ্রেশনের মাধ্যমে — অনকোজেনেসিসে সর্বজনীনভাবে লক্ষ্য করা কোষ চক্র নিয়ন্ত্রণ হিসাবে সীমাবদ্ধতা বিন্দুকে আন্ডারস্কোর করে।

এটিএম এবং ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়া

এটিএম একটি মাস্টার কাইনেজ যা একটি ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক (MRN কমপ্লেক্স দ্বারা শনাক্ত) এর শারীরিক উপস্থিতিকে একটি সমন্বিত সেলুলার প্রতিক্রিয়াতে অনুবাদ করে। ক্ষতির কয়েক মিনিটের মধ্যে, এটিএম ফসফরিলেটস H2AX (মাইক্রোস্কোপি দ্বারা দৃশ্যমান γH2AX ফোসি গঠন করে), CHK2, BRCA1, এবং p53, একই সাথে G1/S, intra-S, এবং G2/M-এ মেরামত এবং চেকপয়েন্ট আরোপ করে।

বিয়ালেলিক জীবাণুরেখা এটিএম পরিবর্তন অ্যাটাক্সিয়া-টেলাঞ্জিয়েক্টাসিয়া সৃষ্টি করে, যখন হেটেরোজাইগাস প্যাথোজেনিক রূপগুলি কিছু ক্যান্সারের ঝুঁকি বাড়াতে পারে। টিউমার এটিএম ক্ষতি একটি চিকিত্সা বায়োমার্কার হিসাবে অধ্যয়ন করা হচ্ছে, তবে এটিকে BRCA1/2 ক্ষতির সাথে বিনিময়যোগ্য হিসাবে বা টিউমার প্রকার জুড়ে প্ল্যাটিনাম বা PARP প্রতিরোধের প্রতিক্রিয়ার প্রমাণ হিসাবে বিবেচনা করা উচিত নয়।

CDKN2A: দুটি দমনকারী, একটি লোকাস

CDKN2A একটি বাধ্যতামূলক কারণে মানুষের ক্যান্সারে সবচেয়ে ঘন ঘন মুছে ফেলা লোকির মধ্যে রয়েছে: এটি ওভারল্যাপিং রিডিং ফ্রেম থেকে দুটি সম্পূর্ণ আলাদা টিউমার দমনকারী প্রোটিনকে এনকোড করে। p16INK4a সরাসরি G1 চেকপয়েন্ট রক্ষা করে pRb ফসফোরিলেশন প্রতিরোধ করতে CDK4/CDK6 বাধা দেয়। p14ARF নিউক্লিওলাসে MDM2 বিচ্ছিন্ন করে, p53 স্থিতিশীলতা এবং কার্যকলাপকে প্রশস্ত করে।

একটি একক CDKN2A মুছে ফেলার ফলে একই সাথে RB এবং p53 উভয় পথই নিষ্ক্রিয় হয়ে যায় - তিনটি সবচেয়ে জটিল টিউমার দমনকারী সার্কিটের মধ্যে দুটি। ~50% মেলানোমা, ~30% গ্লিওব্লাস্টোমা এবং কার্যত সমস্ত অগ্ন্যাশয়ের ক্যান্সারে হোমোজাইগাস অপসারণ ঘটে। p16INK4a প্রোমোটার হল ক্যান্সার এবং প্রাক-ক্যান্সারস ক্ষেত্রের সবচেয়ে সাধারণভাবে মিথিলেশন-সাইলেন্সড লোকিগুলির মধ্যে একটি।