AKT1 জিন ফাংশন
AKT Serine/Treonine Kinase 1
ওভারভিউ
AKT1 হল PI3K/AKT পাথওয়ের কেন্দ্রীয় কেন্দ্র, যা PIK3CA মিউটেশন, PTEN লস, বা AKT1 E17K PH ডোমেইন মিউটেশনের (~5% HR+ স্তন ক্যান্সার) মাধ্যমে ক্যান্সারে গঠনমূলকভাবে সক্রিয় হয় যা PIP3-এ মেমব্রেন টিথারিং-এর উপর নির্ভরশীল। সক্রিয় AKT কোষের বেঁচে থাকা (BAD, FOXO3a ফসফোরিলেশন), বিস্তার (MDM2→p53 দমন, GSK3β→সাইক্লিন ডি1 স্থিতিশীলতা), এবং বিপাক (tSC2 এর মাধ্যমে mTORC1) সমন্বয় করে। Capivasertib (প্যান-AKT অ্যালোস্টেরিক ইনহিবিটর) AKT1/PIK3CA/PTEN-পরিবর্তিত HR+ স্তন ক্যান্সারের জন্য ফুলভেস্ট্র্যান্টের সংমিশ্রণে 2023 FDA অনুমোদন পেয়েছে; বায়োমার্কার-পরিবর্তিত জনসংখ্যার মধ্যবর্তী পিএফএস ছিল 7.3 মাস বনাম 3.1 মাস প্লাসবো প্লাস ফুলভেস্ট্র্যান্ট সহ। mTORC1→IRS-1 ফিডব্যাক রিলিফ এবং RAS/MAPK বাইপাস সিগন্যালিং এর মাধ্যমে প্রতিরোধ গড়ে ওঠে।
আণবিক প্রক্রিয়া
মেকানিজম সারাংশ
AKT1 PI3K থেকে PIP3 সংকেতকে একীভূত করে — কোষ বেঁচে থাকার সমন্বিত প্রোগ্রামে বৃদ্ধির ফ্যাক্টর রিসেপ্টর অ্যাক্টিভেশনকে অনুবাদ করে (BAD এবং FOXO3a ইনহিবিশন), প্রসারণ (MDM2 এবং GSK3β ফসফোরিলেশন সক্ষম করে সাইক্লিন D1 এবং MYCumlictana (MYCumlictana)। TSC2 ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে সক্রিয়করণ)। AKT1 E17K প্লেকস্ট্রিন হোমোলজি ডোমেন মিউটেশন PIP3 স্তরের থেকে স্বাধীন প্লাজমা মেমব্রেন টিথারিং ঘটায়, ~5% HR+ স্তন ক্যান্সারে AKT কার্যকলাপ চালায়। Capivasertib (প্যান-AKT অ্যালোস্টেরিক ইনহিবিটর) AKT1/PIK3CA/PTEN-পরিবর্তিত HR+ স্তন ক্যান্সারের জন্য ফুলভেস্ট্র্যান্টের সংমিশ্রণে 2023 FDA অনুমোদন পেয়েছে; বায়োমার্কার-পরিবর্তিত জনসংখ্যার মধ্যবর্তী পিএফএস ছিল 7.3 মাস বনাম 3.1 মাসের তুলনায় CAPItello-291-এ প্লাসেবো প্লাস ফুলভেস্ট্র্যান্ট।
ধাপে ধাপে প্রক্রিয়া
অভ্যন্তরীণ প্লাজমা মেমব্রেন লিফলেটে PI3K-উত্পন্ন PIP3 তার pleckstrin হোমোলজি (PH) ডোমেনের মাধ্যমে AKT-কে নিয়োগ করে, একটি গঠনমূলক পরিবর্তন ঘটায় যা PH-kinase ইন্টারডোমেন অটোইনহিবিশন থেকে মুক্তি দেয়।
ঝিল্লি-সহ-স্থানীয় PDK1 ফসফরিলেটস AKT T-লুপ অবশিষ্টাংশ Thr308, আংশিক সক্রিয়করণ (~20% সর্বাধিক) অর্জন করে। mTORC2 (RICTOR কমপ্লেক্স) হাইড্রোফোবিক মোটিফ Ser473 কে ফসফরিলেট করে, সম্পূর্ণ অনুঘটক সক্রিয়করণ অর্জন করে।
Ser136-এ সক্রিয় AKT ফসফরিলেটস BAD, BAD কে বাঁধা থেকে বাধা দেয় এবং BCL2/BCL-XL বাধা দেয়। এটি BCL2-পরিবারের ভারসাম্যকে বেঁচে থাকার দিকে সরিয়ে দেয় এবং অন্তর্নিহিত অ্যাপোপটোসিসকে ব্লক করে।
Thr1462 এ AKT ফসফরিলেটস TSC2 (টিউবারিন), TSC1/TSC2 GAP কমপ্লেক্সকে নিষ্ক্রিয় করে, RHEB-GTP কে mTORC1 সক্রিয় করার অনুমতি দেয়। mTORC1 তারপর ক্যাপ-নির্ভর অনুবাদ চালানোর জন্য S6K1 এবং 4EBP1 ফসফরিলেট করে।
Ser9 এ AKT ফসফরিলেটস GSK3β, এটি নিষ্ক্রিয় করে। এটি GSK3β-মধ্যস্থ ফসফোরিলেশন এবং সাইক্লিন D1 এবং MYC-এর অবক্ষয় প্রতিরোধ করে, G1 কোষ চক্রের প্রবেশকে টিকিয়ে রাখে।
AKT FOXO1/FOXO3a কে Thr24/Ser256-এ 14-3-3 প্রোটিন দ্বারা সাইটোপ্লাজমিক সিকোয়েস্ট্রেশন ঘটায়, BIM, PUMA এবং p27KIP1-এর FOXO-চালিত ট্রান্সক্রিপশন ব্লক করে — প্রো-অ্যাপোপ্টোটিক এবং অ্যান্টি-প্রলিফারেটিভ টার্গেট।
আপস্ট্রিম রেগুলেটর
প্লাজমা মেমব্রেনে AKT PH ডোমেন নিয়োগের জন্য PIP3 তৈরি করে
টি-লুপ Thr308 ফসফোরিলেশন; আংশিক AKT সক্রিয়করণ
হাইড্রোফোবিক মোটিফ Ser473 ফসফোরিলেশন; সম্পূর্ণ AKT সক্রিয়করণ এবং FOXO নিষেধের জন্য প্রয়োজনীয়
ডাউনস্ট্রিম টার্গেট
BCL2/BCL-XL BAD → অ্যাপোপটোসিস দমন
p53 সর্বব্যাপীতা এবং অবনতি
mTORC1 সক্রিয়করণ → প্রোটিন সংশ্লেষণ
সাইক্লিন D1 এবং MYC স্থিতিশীলতা → G1 অগ্রগতি
সাইটোপ্লাজমিক সিকোয়েস্ট্রেশন → BIM/PUMA দমন
মূল অনুবাদ-পরবর্তী পরিবর্তন
টি-লুপ সক্রিয়করণ; আংশিক কাইনেস কার্যকলাপ
সম্পূর্ণ kinase সক্রিয়করণ; FOXO-এর জন্য সাবস্ট্রেট সিলেক্টিভিটি
প্রোটিসোমাল অবক্ষয়; প্রতিক্রিয়া প্রবিধান
রোগের প্রক্রিয়া
AKT গঠনগতভাবে PIK3CA মিউটেশন, PTEN ক্ষতি, AKT1 E17K মিউটেশন বা HER2 পরিবর্ধনের মাধ্যমে ক্যান্সারে সক্রিয় হয়। AKT1/PIK3CA/PTEN-পরিবর্তিত HR+/HER2− স্তন ক্যান্সারের জন্য ফুলভেস্ট্র্যান্টের সাথে মিলিত ক্যাপিভাসারটিব অনুমোদিত (2023 FDA); CAPitello-291 বায়োমার্কার-পরিবর্তিত জনসংখ্যার মধ্যবর্তী PFS ছিল 7.3 মাস বনাম 3.1 মাস প্লাসবো প্লাস ফুলভেস্ট্র্যান্ট সহ। কেন AKT বাধা প্রতিরোধের সম্মুখীন হয়: (1) পাথওয়ে ইনহিবিশন S6K1→IRS-1 নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া থেকে মুক্তি দিতে পারে, যার ফলে ক্ষতিপূরণমূলক RTK এবং PI3K পুনরায় সক্রিয় হয়। (2) RAS→RAF→MEK→ERK সিগন্যালিং একটি সমান্তরাল বিস্তারের পথ প্রদান করে যা AKT-এর উপর নির্ভরতা কমাতে পারে। (3) প্রক্রিয়া-ভিত্তিক বিষাক্ততা - হাইপারগ্লাইসেমিয়া, ফুসকুড়ি এবং ডায়রিয়া সহ - ডোজ পরিবর্তনের প্রয়োজন হতে পারে। (4) ক্লিনিকাল সুবিধা হল বায়োমার্কার নির্বাচিত এবং AKT1, PIK3CA, বা PTEN পরিবর্তনের যোগ্যতা ছাড়াই টিউমারগুলিতে সাধারণীকরণ করা উচিত নয়।
ডাটাবেস রেফারেন্স
মূল পথ
- ·PI3K-AKT সংকেত
- ·mTOR সিগন্যালিং
- ·অ্যাপোপটোসিস নিয়ন্ত্রণ
- ·কোষ চক্র G1/S
- ·AKT ইনহিবিটর রেজিস্ট্যান্স
রোগ সমিতি
- ·HR+ স্তন ক্যান্সার (E17K)
- ·প্রোস্টেট ক্যান্সার
- ·প্রোটিয়াস সিন্ড্রোম (সোম্যাটিক E17K)
- ·কোলোরেক্টাল ক্যান্সার
গবেষণা কার্যক্রম
AKT1 একটি সক্রিয়ভাবে অধ্যয়ন করা লক্ষ্য: সম্পর্কে 10+ ক্লিনিকাল ট্রায়াল যা উল্লেখ করেছে যে বর্তমানে ClinicalTrials.gov-এ নিয়োগ করা হচ্ছে। ট্রায়াল অ্যাক্টিভিটি গবেষণার আগ্রহকে প্রতিফলিত করে, প্রমাণিত সুবিধা নয় — ডিজাইন, এন্ডপয়েন্ট এবং জনসংখ্যা ব্যাপকভাবে পরিবর্তিত হয়।
AKT1 ট্রায়াল ট্র্যাক করুন
নতুন এবং পরিবর্তিত অনকোলজি ট্রায়াল, প্রতিদিন সরল ভাষায় সংক্ষিপ্ত করা হয়।
কার্যকরী অংশীদার
সম্পর্কে সাধারণ প্রশ্ন AKT1
AKT1 ক্যান্সারে কী করে?
AKT1 ফসফরিলেটিং সাবস্ট্রেট দ্বারা কোষের বেঁচে থাকা এবং বিস্তারকে উৎসাহিত করে যা অ্যাপোপটোসিসকে বাধা দেয় (BAD, FOXO3a), প্রোটিন সংশ্লেষণকে উদ্দীপিত করে (TSC2 এর মাধ্যমে mTORC1), এবং ড্রাইভ সেল সাইকেল এন্ট্রি (MDM2 অ্যাক্টিভেশন, GSK3β ইনহিবিশন)। এটি PI3K পাথওয়ের কেন্দ্রীয় হাব - মানুষের ক্যান্সারে সবচেয়ে ঘন ঘন সক্রিয় অনকোজেনিক পথ।
AKT E17K মিউটেশন কি?
প্লেকস্ট্রিন হোমোলজি ডোমেনে AKT1 E17K প্রতিস্থাপন PIP3 স্তরের থেকে স্বতন্ত্র গঠনমূলক মেমব্রেন অ্যাসোসিয়েশন এবং AKT সক্রিয়করণের প্রচার করে। এটি HR+ স্তন ক্যান্সারের ~5% এ ঘটে এবং এটি AKT ইনহিবিটরদের জন্য একটি ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কার। Capivasertib 2023 সালে AKT1/PIK3CA/PTEN-পরিবর্তিত স্তন ক্যান্সারের জন্য FDA অনুমোদন পেয়েছে ফুলভেস্ট্র্যান্টের সাথে।
AKT1, AKT2 এবং AKT3 এর মধ্যে পার্থক্য কী?
তিনটি AKT আইসোফর্ম উচ্চ স্ট্রাকচারাল হোমোলজি শেয়ার করে কিন্তু টিস্যু এক্সপ্রেশন এবং সাবস্ট্রেট পছন্দের ক্ষেত্রে ভিন্ন। AKT1 সর্বব্যাপী এবং প্রাথমিকভাবে কোষের বেঁচে থাকার সাথে যুক্ত; AKT2 ইনসুলিন-প্রতিক্রিয়াশীল টিস্যু এবং বিপাকীয় নিয়ন্ত্রণে সমৃদ্ধ; AKT3 মস্তিষ্ক-সমৃদ্ধ এবং স্নায়বিক ক্যান্সারে জড়িত। কঠিন টিউমারে AKT1 হল সবচেয়ে বেশি পরিবর্তিত আইসোফর্ম।
AKT1 E17K মিউটেশন কী এবং এটি কীভাবে PIK3CA মিউটেশন থেকে যান্ত্রিকভাবে আলাদা?
AKT1 E17K প্লেকস্ট্রিন হোমোলজি (PH) ডোমেনে 17 অবস্থানে গ্লুটামেটের জন্য একটি ইতিবাচক চার্জযুক্ত লাইসিনকে প্রতিস্থাপন করে। এই চার্জ রিভার্সাল PI(3,4)P2 এবং এমনকি PI(4,5)P2 সহ নেতিবাচক চার্জযুক্ত ফসফাইনোসাইটাইডগুলির জন্য PH ডোমেনের সখ্যতা বাড়ায়, AKT1 মেমব্রেন নিয়োগ এবং PIP3 স্তরের থেকে স্বাধীন সক্রিয়করণ সক্ষম করে৷ PIK3CA মিউটেশনের বিপরীতে যা সমস্ত ডাউনস্ট্রিম PH-ডোমেইন-ধারণকারী প্রোটিন সক্রিয় করার জন্য আপস্ট্রিম PIP3 উত্পাদন বৃদ্ধি করে, AKT1 E17K বিশেষভাবে এবং গঠনমূলকভাবে AKT1 এর উপর কাজ করে, এটিকে আরও লক্ষ্যযুক্ত আণবিক ঘটনা করে তোলে। E17K মিউটেশন ~5% HR+ স্তন ক্যান্সারে ঘটে এবং এটি AKT ইনহিবিটর প্রতিক্রিয়ার জন্য একটি ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কার, PIK3CA মিউটেশন স্ট্যাটাস থেকে স্বাধীন।
ক্যাপিভাসারটিব কীভাবে কাজ করে এবং কোন রোগীদের ক্ষেত্রে এটি অনুমোদিত হয়?
Capivasertib হল একটি মৌখিক, প্যান-AKT অ্যালোস্টেরিক ইনহিবিটর যা AKT-এর PH ডোমেনকে আবদ্ধ করে যখন AKT তার নিষ্ক্রিয় গঠনে থাকে, মেমব্রেন নিয়োগ এবং সক্রিয়করণ রোধ করে। কারণ এটি অনুঘটক কাইনেস ডোমেনের পরিবর্তে নিয়ন্ত্রক PH ডোমেনকে লক্ষ্য করে, এটি বন্য-টাইপ এবং E17K মিউট্যান্ট AKT উভয়কেই বাধা দিতে পারে। ফুলভেস্ট্র্যান্টের সাথে ক্যাপিভাসারটিব 2023 সালের নভেম্বরে এফডিএ অনুমোদন পেয়েছে AKT1, PIK3CA, বা PTEN পাথওয়ে পরিবর্তনের সাথে HR+/HER2− উন্নত স্তন ক্যান্সারের জন্য যারা অ্যারোমাটেস ইনহিবিটর ± CDK4/6 ইনহিবিটরে অগ্রসর হয়েছে। CAPitello-291 বায়োমার্কার-নির্বাচিত জনসংখ্যার মধ্যে 7.3 মাস বনাম 3.1 মাস (HR 0.60) একটি মধ্যম PFS প্রদর্শন করেছে — একটি 4.2-মাসের উন্নতি। মূল বিষাক্ততার মধ্যে রয়েছে হাইপারগ্লাইসেমিয়া, ফুসকুড়ি এবং সাধারণ টিস্যুতে অন-টার্গেট PI3K পাথওয়ে ইনহিবিশন থেকে ডায়রিয়া।
AKT এবং mTOR-এর মধ্যে সম্পর্ক কী এবং কেন এটি থেরাপিউটিকভাবে প্রাসঙ্গিক?
AKT TSC1/TSC2 GAP কমপ্লেক্সকে ফসফোরিল্যাটিং এবং নিষ্ক্রিয় করে mTORC1 সক্রিয় করে, যার ফলে RHEB-GTP লাইসোসোমাল পৃষ্ঠে mTORC1 জমা হতে এবং সক্রিয় হতে পারে। mTORC2 (একটি পৃথক এমটিওআর কমপ্লেক্স) সম্পূর্ণ AKT সক্রিয়করণের জন্য পারস্পরিকভাবে AKT Ser473 ফসফরিলেট করে, দুটি কাইনেসের মধ্যে একটি ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া লুপ তৈরি করে। এই দ্বিমুখী সম্পর্কের একটি জটিল থেরাপিউটিক প্রভাব রয়েছে: যখন mTORC1 বাধা দেওয়া হয় (এভারোলিমাস বা রেপামাইসিন অ্যানালগ দ্বারা), PI3K-এর উপর S6K1-চালিত নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া উপশম হয়, যার ফলে AKT Thr308 হাইপারফসফোরিলেশন হয়। mTORC2 AKT Ser473 ফসফোরিলেশন বজায় রেখে, rapalog চিকিত্সার অধীনে সক্রিয় থাকে। নেট ফলাফল হল যে mTORC1 নিষেধাজ্ঞা প্যারাডক্সিকভাবে AKT কে সক্রিয় করে, থেরাপিউটিক প্রভাবকে সীমিত করে — দ্বৈত PI3K/mTOR ইনহিবিটর এবং AKT ইনহিবিটর তৈরির প্রাথমিক যুক্তি।