HER2 জিন ফাংশন
হিউম্যান এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর 2 (ERBB2)
ওভারভিউ
HER2 পরিবর্ধন গঠনগতভাবে সক্রিয় হোমোডাইমার এবং হেটেরোডাইমার (ইআরবিবি3 সহ) উৎপন্ন করে যা লিগ্যান্ড ছাড়াই PI3K/AKT এবং MAPK/ERK চালায়, ~20% স্তন ক্যান্সার এবং ~15% গ্যাস্ট্রিক ক্যান্সারে ঘটে। Trastuzumab HER2+ স্তন ক্যান্সারের ফলাফলকে রূপান্তরিত করেছে (5 বছরের বেঁচে থাকা এখন >90%)। Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) — প্রতি অ্যান্টিবডিতে 8টি টপোইসোমেরাস I ইনহিবিটর অণু বহন করে — HER2-নিম্ন বিভাগে (IHC 1+ বা 2+/FISH-) সুবিধা প্রসারিত করে, স্তন ক্যান্সারের ~40%কে একটি নতুন কার্যকরী বিভাগে রূপান্তরিত করে। PIK3CA মিউটেশন/PTEN ক্ষতি, MUC4 এপিটোপ মাস্কিং এবং p95-HER2 ছেঁটে ফেলার মাধ্যমে ট্রাস্টুজুমাবের প্রতিরোধের উদ্ভব হয়; T-DXd এর বাইস্ট্যান্ডার প্রভাব বেশিরভাগ ট্রাস্টুজুমাব প্রতিরোধের প্রক্রিয়াকে অতিক্রম করে।
আণবিক প্রক্রিয়া
মেকানিজম সারাংশ
HER2 এর একটি পরিচিত লিগ্যান্ডের অভাব রয়েছে এবং একটি হেটেরোডাইমার অংশীদার হিসাবে অগ্রাধিকারমূলকভাবে সংকেত দেয়। অ্যামপ্লিফিকেশন লিগ্যান্ড-স্বাধীন গঠনমূলক হোমোডিমারাইজেশনের জন্য পৃষ্ঠের রিসেপ্টর ঘনত্ব তৈরি করে, PI3K/AKT এবং MAPK বৃদ্ধির ফ্যাক্টর ইনপুট ছাড়াই চালায়।
ধাপে ধাপে প্রক্রিয়া
HER2-পরিবর্ধিত কোষগুলিতে, কোষের পৃষ্ঠে রিসেপ্টরের ঘনত্ব 10-30-গুণ বৃদ্ধি পায়। উচ্চ ঘনত্বে, HER2 স্বতঃস্ফূর্তভাবে স্টোকাস্টিক সংঘর্ষের মাধ্যমে হোমোডাইমার গঠন করে, অথবা পার্টনার রিসেপ্টরের সাথে লিগ্যান্ড বাঁধার উপর EGFR, HER3, বা HER4 এর সাথে হেটেরোডিমারাইজেস।
HER2 kinase ডোমেন একচেটিয়াভাবে একটি 'অ্যাক্টিভেটর' হিসেবে কাজ করে অসমমেট্রিক কাইনেস ডাইমারে, অংশীদার ('রিসিভার') কাইনেসকে ফসফোরাইল করে। HER2 এর অন্তর্নিহিত অটোফসফোরিলেশন ক্ষমতা নেই; বিনিময়ে এটি তার সঙ্গীকে ফসফরিলেটেড হতে সক্রিয় করে।
HER2 হোমোডাইমার এবং HER2/EGFR হেটেরোডাইমারগুলি GRB2/SHC/SOS এর মাধ্যমে RAS/MAPK ক্যাসকেড সক্রিয় করে, সাইক্লিন D1 এক্সপ্রেশন এবং সেল সাইকেল এন্ট্রি চালায়।
Trastuzumab HER2 এক্সট্রা সেলুলার ডোমেন IV আবদ্ধ করে, স্টেরিলিভাবে ডাইমেরাইজেশন আর্ম এক্সপোজারকে ব্লক করে এবং HER2 কে অ্যাক্টিভেটর কিনেস হিসাবে কাজ করা থেকে বাধা দেয়। উপরন্তু, ট্রাস্টুজুমাব ADCC এর মাধ্যমে NK কোষ নিয়োগ করে এবং HER2 রিসেপ্টর অভ্যন্তরীণকরণ এবং অবক্ষয়কে প্রচার করে।
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) একটি topoisomerase I ইনহিবিটর (DXd) পেলোড একটি অ্যান্টি-HER2 অ্যান্টিবডিতে সংযুক্ত করে। HER2-লক্ষ্যযুক্ত কোষের অভ্যন্তরীণকরণ উচ্চ অন্তঃকোষীয় DXd ঘনত্ব সরবরাহ করে, একটি বাইস্ট্যান্ডার প্রভাব সক্ষম করে যা HER2-নিম্ন প্রতিবেশী টিউমার কোষকে হত্যা করে।
আপস্ট্রিম রেগুলেটর
লিগান্ড-বাউন্ড পার্টনার রিসেপ্টরগুলি অ্যাসিমেট্রিক ডাইমার কিনেস মেকানিজমের মাধ্যমে HER2 ট্রান্সফসফোরিলেশন চালায়
ট্রাস্টুজুমাব বাইন্ডিং থেকে HER2 কে স্টেরিক্যালি রক্ষা করে; গঠনমূলক সক্রিয়তা প্রচার
ফসফরিলেটস HER2 Tyr877, ডাইমেরাইজেশন থেকে স্বাধীন কাইনেস কার্যকলাপের প্রচার করে
ডাউনস্ট্রিম টার্গেট
AKT/mTOR বেঁচে থাকা এবং বিস্তার
ERK-চালিত বিস্তার, সাইক্লিন D1
অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক BCL-XL, MCL1 এক্সপ্রেশন
মূল অনুবাদ-পরবর্তী পরিবর্তন
GRB2 এবং SHC ডকিং; MAPK পাথওয়ে অ্যাক্টিভেশন
HER3-মধ্যস্থ PI3K নিয়োগ; প্রভাবশালী বেঁচে থাকার সংকেত
p95-HER2 প্রকাশ করে (কাটা ঝিল্লি খণ্ড); ট্রাস্টুজুমাব-প্রতিরোধী
রোগের প্রক্রিয়া
HER2 পরিবর্ধন ~20% স্তন ক্যান্সারে এবং ~10% গ্যাস্ট্রিক/GEJ ক্যান্সারে ঘটে। ট্রাস্টুজুমাবের আগে, HER2+ স্তন ক্যান্সার ~50% 5 বছর বেঁচে ছিল; বর্তমান HER2-নির্দেশিত পদ্ধতি (ট্রাস্টুজুমাব, পারটুজুমাব, টি-ডিএম1, টি-ডিএক্সডি) প্রাথমিক পর্যায়ের রোগে >90% 5 বছরের বেঁচে থাকা অর্জন করে। T-DXd ('HER2-low' ট্রায়াল) HER2-লক্ষ্যযুক্ত থেরাপিকে পূর্বে HER2-নেতিবাচক বলে বিবেচিত টিউমারগুলিতে প্রসারিত করেছে।
ডাটাবেস রেফারেন্স
মূল পথ
- ·ERBB/HER2 সংকেত
- ·PI3K-AKT সংকেত
- ·MAPK সিগন্যালিং
- ·অ্যান্টিবডি-ড্রাগ কনজুগেট মেকানিজম
রোগ সমিতি
- ·HER2-পজিটিভ স্তন ক্যান্সার
- ·HER2- কম স্তন ক্যান্সার
- ·গ্যাস্ট্রিক/জিইজে ক্যান্সার
- ·ফুসফুসের অ্যাডেনোকার্সিনোমা (HER2 exon 20 সন্নিবেশ)
গবেষণা কার্যক্রম
HER2 একটি সক্রিয়ভাবে অধ্যয়ন করা লক্ষ্য: সম্পর্কে 1000+ ক্লিনিকাল ট্রায়াল যা উল্লেখ করেছে যে বর্তমানে ClinicalTrials.gov-এ নিয়োগ করা হচ্ছে। ট্রায়াল অ্যাক্টিভিটি গবেষণার আগ্রহকে প্রতিফলিত করে, প্রমাণিত সুবিধা নয় — ডিজাইন, এন্ডপয়েন্ট এবং জনসংখ্যা ব্যাপকভাবে পরিবর্তিত হয়।
HER2 ট্রায়াল ট্র্যাক করুন
নতুন এবং পরিবর্তিত অনকোলজি ট্রায়াল, প্রতিদিন সরল ভাষায় সংক্ষিপ্ত করা হয়।
কার্যকরী অংশীদার
সম্পর্কে সাধারণ প্রশ্ন HER2
স্তন ক্যান্সারে HER2 ওভার এক্সপ্রেশন কি?
HER2 জিন পরিবর্ধনের ফলে টিউমার কোষের পৃষ্ঠে রিসেপ্টর অত্যধিক এক্সপ্রেশনের দিকে পরিচালিত করে, যা গঠনমূলকভাবে সক্রিয় হোমোডাইমার এবং হেটেরোডাইমার তৈরি করে যা লিগ্যান্ড বাঁধার প্রয়োজন ছাড়াই PI3K/AKT এবং MAPK এর মাধ্যমে সংকেত দেয়। 20% স্তন ক্যান্সারে HER2 পরিবর্ধন ঘটে।
HER2-পজিটিভ স্তন ক্যান্সার কি আক্রমনাত্মক?
HER2-পজিটিভ স্তন ক্যান্সার দুর্বল পূর্বাভাসের সাথে ঐতিহাসিকভাবে আক্রমনাত্মক ছিল, কিন্তু লক্ষ্যবস্তু HER2 থেরাপির ফলাফল রূপান্তরিত হয়েছে। HER2-পজিটিভ প্রারম্ভিক স্তন ক্যান্সারের জন্য পাঁচ বছরের বেঁচে থাকার হার এখন ট্রাস্টুজুমাব, পারটুজুমাব এবং টি-ডিএম১ এর সাথে 90% ছাড়িয়ে গেছে, যা প্রি-ট্রাস্টুজুমাব যুগে ~50% ছিল।
ট্রাস্টুজুমাব (হারসেপ্টিন) কীভাবে কাজ করে?
Trastuzumab HER2 এর এক্সট্রা সেলুলার ডোমেন IV আবদ্ধ করে, ডাউনস্ট্রিম সিগন্যালিং ব্লক করে, রিসেপ্টর ইন্টারনালাইজেশন এবং অবক্ষয়কে উন্নীত করে এবং অ্যান্টিবডি-নির্ভর সেলুলার সাইটোটক্সিসিটি (ADCC) এর মাধ্যমে প্রাকৃতিক হত্যাকারী কোষ নিয়োগ করে। সরাসরি সংকেত অবরোধ এবং ইমিউন অ্যাক্টিভেশনের সংমিশ্রণ এর ক্লিনিকাল কার্যকারিতা ব্যাখ্যা করে।
HER2 কি স্তন ক্যান্সার ছাড়া অন্য ক্যান্সারে লক্ষ্য করা যেতে পারে?
HER2-নির্দেশিত প্রমাণ এবং নিয়ন্ত্রক ইঙ্গিতগুলি টিউমারের ধরন এবং বায়োমার্কারের সংজ্ঞা অনুসারে যথেষ্ট আলাদা - পরিবর্ধন, অত্যধিক প্রকাশ, মিউটেশন এবং 'HER2-লো' বিনিময়যোগ্য নয়। বর্তমান টিউমার-নির্দিষ্ট লেবেল, পরীক্ষা এবং পদ্ধতি পরীক্ষা না করে স্তন- বা গ্যাস্ট্রিক-ক্যান্সারের ফলাফল কোলোরেক্টাল, ফুসফুস বা পিত্তথলির ক্যান্সারে অনুলিপি করা উচিত নয়।
HER2-পজিটিভ, HER2-লো, এবং HER2-শূন্য স্তন ক্যান্সারের মধ্যে পার্থক্য কী?
HER2 স্ট্যাটাস ঐতিহ্যগতভাবে ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি (IHC 0–3+) এবং FISH পরিবর্ধন দ্বারা স্কোর করা হয়: HER2-পজিটিভ হল IHC 3+ বা IHC 2+/FISH-পরিবর্ধিত (স্তন ক্যান্সারের ~20%)। HER2-নিম্ন হল IHC 1+ বা IHC 2+/FISH-নন-এম্প্লিফাইড (স্তন ক্যান্সারের ~40-50%) — আগে HER2-নেতিবাচক হিসাবে চিকিত্সা করা হয়েছিল এবং HER2-লক্ষ্যযুক্ত থেরাপির জন্য অযোগ্য। Trastuzumab deruxtecan (T-DXd), একটি অ্যান্টিবডি-ড্রাগ কনজুগেট যা প্রতি অ্যান্টিবডিতে টপোইসোমারেজ I ইনহিবিটরের 8 অণু বহন করে, HER2-নিম্ন রোগে (DESTINY-Breast04, PFS-এর জন্য HR 0.64) উল্লেখযোগ্য কার্যকলাপ দেখিয়েছে, যা এইচইআর2-বিহীন চিকিত্সার শ্রেণীবিন্যাসে পরিবর্তন করে। কর্মযোগ্য বিভাগ।
কীভাবে ট্রাস্টুজুমাব ডেরক্সটেকান (টি-ডিএক্সডি) ট্রাস্টুজুমাব এবং টি-ডিএম 1 থেকে আলাদা?
তিনটিই হল ট্রাস্টুজুমাব-ভিত্তিক অ্যান্টিবডি-ড্রাগ কনজুগেটস (ADCs) যা HER2-প্রকাশকারী কোষগুলিতে সাইটোটক্সিক পেলোড সরবরাহ করে, কিন্তু তারা ড্রাগ-থেকে-অ্যান্টিবডি অনুপাত এবং পেলোড পদ্ধতিতে সমালোচনামূলকভাবে পৃথক। Trastuzumab কোনো সাইটোটক্সিক পেলোড বহন করে না (শুধু অ্যান্টিবডি — ADCC এবং সিগন্যালিং অবরোধ)। T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) স্থিতিশীল লিঙ্কারের মাধ্যমে প্রতি অ্যান্টিবডি DM1 (মাইক্রোটিবুল ইনহিবিটর) এর ~3.5 অণু বহন করে। T-DXd ক্লিভেবল লিংকারের মাধ্যমে প্রতি অ্যান্টিবডিতে DeruxTecan (topoisomerase I ইনহিবিটর, ইরিনোটেকানের অনুরূপ) ~8 অণু বহন করে — উচ্চ ড্রাগ লোড এবং ক্লিভেবল লিঙ্কার একটি 'বাইস্ট্যান্ডার ইফেক্ট' সক্ষম করে যেখানে রিলিজ পেলোড পার্শ্ববর্তী HER2-নিম্ন বা HER2-নেগেটিভ কোষকে হত্যা করে। এই বাইস্ট্যান্ডার প্রভাবের কারণেই T-DXd এমনকি HER2-লো রোগেও সক্রিয়।
HER2-পজিটিভ স্তন ক্যান্সারে ট্রাস্টুজুমাব প্রতিরোধের কারণ কী?
বিভিন্ন প্রক্রিয়ার মাধ্যমে ট্রাস্টুজুমাব প্রতিরোধের উদ্ভব হয়: (1) PIK3CA মিউটেশনের মাধ্যমে PI3K/AKT পাথওয়ে অ্যাক্টিভেশন বা PTEN ক্ষতি HER2 সিগন্যালিং নির্ভরতাকে বাইপাস করে এবং এটি সবচেয়ে সাধারণ প্রক্রিয়া (~30-40% প্রতিরোধী টিউমার); (2) MUC4 মিউসিন ওভার এক্সপ্রেশন স্টেরিলি HER2 ডোমেইন II এপিটোপকে মাস্ক করে যা ট্রাস্টুজুমাব আবদ্ধ করে, অ্যান্টিবডির সংস্পর্শ রোধ করে; (3) p95-HER2 ট্রাঙ্কেশন ট্রাস্টুজুমাব-বাইন্ডিং এক্সট্রা সেলুলার ডোমেনকে সরিয়ে দেয়, একটি গঠনমূলকভাবে সক্রিয় ট্রান্সমেমব্রেন ফ্র্যাগমেন্ট রেখে যায়; (4) EGFR বা MET কো-রিসেপ্টর ওভার এক্সপ্রেশন সমান্তরাল RTK সংকেত প্রদান করে। Pertuzumab (HER2-HER3 dimerisation ব্লক করা), T-DM1 এবং T-DXd বিভিন্ন HER2 বাইন্ডিং সাইটগুলিকে কাজে লাগিয়ে বা সরাসরি HER2-প্রকাশকারী কোষগুলিতে পেলোড সরবরাহ করার মাধ্যমে এই প্রতিরোধের বেশিরভাগ প্রক্রিয়াকে অতিক্রম করে।