জিন ফাংশন ব্যাখ্যা করা হয়েছে: ক্যান্সার জীববিজ্ঞানের একটি সম্পূর্ণ নির্দেশিকা

জিন কি এবং তারা কি করে?

জিন হল ডিএনএর বিচ্ছিন্ন অংশ যা কার্যকরী অণুগুলিকে এনকোড করে — প্রধানত প্রোটিন, তবে নিয়ন্ত্রক আরএনএও। মানব জিনোমে প্রায় 20,000 প্রোটিন-কোডিং জিন থাকে, প্রতিটি প্রোমোটার, বর্ধক, ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এবং এপিজেনেটিক চিহ্নগুলির একটি জটিল সিস্টেম দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয় যা প্রতিটি জিন কখন এবং কোথায় প্রকাশ করা হয় তা নির্ধারণ করে। লিভার, নিউরন এবং ত্বকের কোষগুলির প্রতিটিতে অভিন্ন জিনোমিক ডিএনএ ধারণ করে, কিন্তু জিনের অভিব্যক্তির ধরণগুলি তাদের মধ্যে নাটকীয়ভাবে আলাদা - এবং এটি এই ডিফারেনশিয়াল এক্সপ্রেশন যা কোষের পরিচয় তৈরি করে।

ক্যান্সার জীববিজ্ঞানের প্রেক্ষাপটে, সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ জিনগুলি হল যেগুলি কোষের ভাগ্যের মূল সিদ্ধান্তগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করে: এই কোষটি কি বিভাজন করা উচিত? এটা মারা উচিত? এটা কি আগে তার ডিএনএ মেরামত করবে? মিউটেশন, পরিবর্ধন, মুছে ফেলা বা এপিজেনেটিক সাইলেন্সিংয়ের মাধ্যমে সিদ্ধান্ত নেওয়ার এই সার্কিটগুলির ব্যাঘাত হল ক্যান্সারের আণবিক ভিত্তি। কোন জিন কোন সিদ্ধান্তগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করে এবং কীভাবে তা বোঝা টার্গেটেড থেরাপির ভিত্তি।

কোষ চক্র: বিভাজনের সিদ্ধান্ত

কোষ বিভাজন একটি ডিফল্ট অবস্থা নয় - এটি এগিয়ে যাওয়ার জন্য সক্রিয় সংকেত এবং একাধিক আণবিক চেকপয়েন্ট প্রয়োজন। কোষ চক্র চারটি পর্যায় নিয়ে গঠিত: G1 (বৃদ্ধি, প্রস্তুতি), S (DNA প্রতিলিপি), G2 (আরো বৃদ্ধি, মান নিয়ন্ত্রণ), এবং M (মাইটোসিস, কোষ বিভাজন)। প্রতিটি পর্যায়ের রূপান্তর সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়, যার কার্যকলাপ সাইক্লিন এবং CDK ইনহিবিটর দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়।

G1/S সীমাবদ্ধতা বিন্দু — রেটিনোব্লাস্টোমা প্রোটিন দ্বারা প্রয়োগ করা হয় (pRb, দ্বারা এনকোড করা RB1) - সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ চেকপয়েন্ট। যখন কোষগুলি মাইটোজেনিক সংকেত পায় (যেমন মাধ্যমে EGFR), তারা সাইক্লিন ডি এক্সপ্রেশন বাড়ায়, যা CDK4 এবং CDK6 সক্রিয় করে। এই কাইনেস ফসফরিলেট পিআরবি, E2F ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলিকে মুক্তি দেয় যা এস-ফেজ এন্ট্রি জিনকে সক্রিয় করে। এই pRb ফসফোরিলেশন ধাপ অপরিবর্তনীয় — একবার E2F রিলিজ হলে, কোষটি বিভাজনের জন্য প্রতিশ্রুতিবদ্ধ। কার্যত প্রতিটি ক্যান্সার এই চেকপয়েন্টকে এক বা অন্য প্রক্রিয়া দ্বারা ব্যাহত করে।

সাইক্লিন D-CDK4/6 কার্যকলাপ CDK ইনহিবিটর p16INK4a দ্বারা বিরোধিতা করে, দ্বারা এনকোড করা হয় CDKN2A। p16 প্রতিযোগিতামূলকভাবে CDK4 এবং CDK6 বাধা দেয়, pRb সক্রিয় রাখে এবং G1 গ্রেপ্তার বজায় রাখে। CDKN2A লোকাস হ'ল মানুষের ক্যান্সারে সবচেয়ে ঘন ঘন মুছে ফেলা লোকাস — কাকতালীয়ভাবে নয়, যেহেতু এটিকে একযোগে মুছে ফেলার ফলে p16 (RB পাথওয়ে নিষ্ক্রিয় করা) এবং p14ARF (MDM2 ডি-রিপ্রেশনের মাধ্যমে p53 পথ নিষ্ক্রিয় করা) মুছে ফেলা হয়।

অনকোজিনস: অ্যাক্সিলারেটর

অনকোজিন হল জিন যা পরিবর্তিত বা অতিরিক্ত প্রকাশ হলে, সক্রিয়ভাবে টিউমারের বিকাশ চালায়। এগুলি কোষের বিস্তারের ত্বরক, এবং টিউমার দমনকারীর বিপরীতে, তাদের প্রভাব প্রয়োগ করার জন্য তাদের সাধারণত একটি অ্যালিলে শুধুমাত্র একটি সক্রিয় মিউটেশন প্রয়োজন - একটি প্রভাবশালী লাভ-অফ-ফাংশন। প্রথম মানব অনকোজিন শনাক্ত করা হয়েছিল KRAS, NIH3T3 কোষে ডিএনএ ট্রান্সফেকশন অ্যাসেসের মাধ্যমে 1980 সালে আবিষ্কৃত হয়।

KRAS একটি ছোট GTPase এনকোড করে যা রিসেপ্টর টাইরোসিন কাইনেস থেকে সংকেত রিলে করে EGFR RAF, MEK, ERK, PI3K, এবং AKT সহ ডাউনস্ট্রিম ইফেক্টরগুলিতে। সাধারণ কোষে, KRAS কার্যকলাপ তার অন্তর্নিহিত GTPase কার্যকলাপ দ্বারা শক্তভাবে নিয়ন্ত্রিত হয়, যা GTP-তে GDP-কে হাইড্রোলাইস করে, সেকেন্ডের মধ্যে সংকেত বন্ধ করে দেয়। কোডন 12 এবং 13-এ অনকোজেনিক KRAS মিউটেশন এই GTPase কার্যকলাপকে ক্ষতিগ্রস্ত করে, KRAS কে সক্রিয় GTP-বাউন্ড অবস্থায় লক করে এবং আপস্ট্রিম রিসেপ্টর ইনপুট নির্বিশেষে গঠনমূলক মাইটোজেনিক সংকেত প্রদান করে।

ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর MYC অনকোজিনের একটি ভিন্ন শ্রেণীর প্রতিনিধিত্ব করে - যেটি সিগন্যালিং শুরু করার পরিবর্তে প্রসারিত করে। MYC এর নিজস্ব এনজাইমেটিক কার্যকলাপ নেই; পরিবর্তে, এটি একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যা রাইবোসোম বায়োজেনেসিস, মেটাবলিজম এবং কোষ চক্রের অগ্রগতিতে জড়িত হাজার হাজার লক্ষ্য জিনের অভিব্যক্তিকে চালিত করে। যখন অত্যধিক এক্সপ্রেস বা প্রশস্ত করা হয়, MYC জোরপূর্বক বিস্তারের একটি অবস্থা তৈরি করে যা প্যারাডক্সিকভাবে কোষকে অ্যাপোপটোসিসে সংবেদনশীল করে - একটি ঘটনা যাকে বলা হয় অনকোজিন-প্ররোচিত অ্যাপোপটোসিস যার জন্য অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক জিনে সহ-মিউটেশন প্রয়োজন। BCL2 বেঁচে থাকার জন্য।

টিউমার দমনকারী জিন: ব্রেকস

টিউমার দমনকারী জিন প্রোটিনগুলিকে এনকোড করে যা কোষের বিস্তারকে রোধ করে, ডিএনএ মেরামতকে প্রচার করে, বা সেলুলার স্ট্রেস নিরাপদ থ্রেশহোল্ড অতিক্রম করলে অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করে। অনকোজিনের বিপরীতে, টিউমার দমনকারীদের সাধারণত বাইলেলিক নিষ্ক্রিয়করণের প্রয়োজন হয় - উভয় কপি অবশ্যই হারিয়ে যেতে হবে - তাদের প্রতিরক্ষামূলক কার্যকারিতা দূর করার জন্য। এই নীতি, দুই-হিট হাইপোথিসিস, আলফ্রেড নুডসন 1971 সালে প্রস্তাব করেছিলেন যে কেন বংশগত রেটিনোব্লাস্টোমায় আক্রান্ত শিশুরা অল্প বয়সে এবং উভয় চোখে টিউমার তৈরি করে, যখন বিক্ষিপ্ত রেটিনোব্লাস্টোমা সাধারণত একতরফা এবং পরে শুরু হয়।

TP53 হল সর্বোত্তম টিউমার দমনকারী — মানুষের সমস্ত ক্যান্সারের 50% এরও বেশি ক্ষেত্রে পরিবর্তিত এবং ক্যান্সারের প্রকারভেদে সবচেয়ে ঘন ঘন পরিবর্তিত জিন। p53 প্রোটিন একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর হিসাবে কাজ করে যা ডিএনএ ক্ষতি (এটিএম এবং এটিআর কাইনেসের মাধ্যমে), অনকোজিন অ্যাক্টিভেশন (এআরএফ-এর মাধ্যমে, এনকোড করা) থেকে সংকেতগুলিকে সংহত করে। CDKN2A লোকাস), এবং কোষের ভাগ্য নির্ধারণের জন্য বিপাকীয় চাপ। p53 অ্যাক্টিভেশন G1 গ্রেপ্তারের জন্য p21 (CDKN1A), G2/M গ্রেপ্তারের জন্য GADD45 এবং অ্যাপোপটোসিসের জন্য BAX এবং PUMA-এর ট্রান্সক্রিপশনাল আপগ্র্যুলেশনের দিকে পরিচালিত করে। এই নমনীয়তা — ক্ষয়ক্ষতির তীব্রতার উপর নির্ভর করে গ্রেফতার বা মৃত্যু — p53-কে একটি অত্যন্ত প্রসঙ্গ-সংবেদনশীল সুরক্ষা ব্যবস্থা করে তোলে।

BRCA1 এবং BRCA2 টিউমার দমনকারীর একটি বিশেষ শ্রেণীর প্রতিনিধিত্ব করে: ডিএনএ মেরামত জিন। BRCA1 সমন্বয় করে হোমোলগাস রিকম্বিনেশন (HR), ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকের জন্য সর্বোচ্চ বিশ্বস্ততা মেরামতের পথ। HR সঠিক মেরামতের জন্য একটি টেমপ্লেট হিসাবে অক্ষত বোন ক্রোমাটিড ব্যবহার করে, মূল ক্রমটি সংরক্ষণ করে। যখন BRCA1 হারিয়ে যায়, কোষগুলিকে ত্রুটি-প্রবণ মেরামত প্রক্রিয়া ব্যবহার করতে বাধ্য করা হয় যা মুছে ফেলা এবং ট্রান্সলোকেশন প্রবর্তন করে, ক্রমান্বয়ে জিনোমকে অস্থিতিশীল করে। এই এইচআর ঘাটতি সিন্থেটিক প্রাণঘাতীতা তৈরি করে যা PARP ইনহিবিটররা শোষণ করে — BRCA1-এর ঘাটতি কোষগুলির জন্য উপলব্ধ একমাত্র অবশিষ্ট মেরামতের পথকে ব্লক করে।

ক্যান্সারের মূল সংকেত পথ

বেশিরভাগ ক্যান্সারে তিনটি সংকেত অক্ষ বিঘ্নিত হয়, এবং তাদের স্বাভাবিক কাজগুলি বোঝার ফলে প্রকাশ পায় যে কেন তাদের অনিয়ন্ত্রণ এতটা ফলপ্রসূ।

RAS/MAPK পথ রিসেপ্টর টাইরোসিন কিনেস → RAS → RAF → MEK → ERK থেকে একটি রৈখিক ক্যাসকেড যা কোষের বিস্তার এবং পার্থক্য নিয়ন্ত্রণ করে। কার্যত প্রতিটি স্তরে মিউটেশনগুলি ক্যান্সারে পাওয়া যায়: EGFR মিউটেশন এবং পরিবর্ধনগুলি রিসেপ্টর স্তরে পথকে সক্রিয় করে; KRAS এবং NRAS মিউটেশন RAS সক্রিয় অবস্থায় লক করে; BRAF V600E গঠনমূলকভাবে RAS ইনপুট ছাড়াই কাইনেস ক্যাসকেড সক্রিয় করে; MEK মিউটেশনগুলি বিরল তবে মেলানোমা এবং হেমাটোলজিকাল ম্যালিগন্যান্সিতে ঘটে।

PI3K/AKT/mTOR পথ RAS/MAPK রিসেপ্টর টাইরোসিন কাইনেসের নিম্নধারার সাথে সমান্তরালভাবে সক্রিয় হয়, প্রাথমিকভাবে কোষের বেঁচে থাকা, বিপাকীয় কার্যকলাপ এবং প্রোটিন সংশ্লেষণ নিয়ন্ত্রণ করে। PIK3CA হটস্পট মিউটেশন গঠনগতভাবে PIP3 তৈরি করে; PTEN ক্ষতি PIP3 ফসফেটেস অপসারণ করে; AKT1 E17K গঠনমূলক মেমব্রেন অ্যাসোসিয়েশন প্রচার করে। পাথওয়ে নোডে, MTOR mTORC1 এর মাধ্যমে রাইবোসোম বায়োজেনেসিস এবং অ্যানাবলিক বিপাক নিয়ন্ত্রণ করতে পুষ্টি এবং বৃদ্ধি-ফ্যাক্টর সংকেতগুলিকে একীভূত করে।

p53 পথ কোষের ভাগ্যের সিদ্ধান্তের সাথে বিভিন্ন স্ট্রেস সংকেত সংযুক্ত করে। p53 দ্বারা প্রাথমিকভাবে নিয়ন্ত্রিত হয় MDM2, যা চাপবিহীন কোষে প্রোটিসোমাল অবক্ষয়ের জন্য p53 সর্বব্যাপী। DNA ক্ষতি → ATM → p53 Ser15 ফসফোরিলেশন MDM2 বাঁধাই ব্যাহত করে এবং p53 স্থিতিশীল করে। অনকোজিন অ্যাক্টিভেশন → ARF → MDM2 সিকোয়েস্টেশন একইভাবে p53 স্থিতিশীল করে। Liposarcomas মধ্যে MDM2 পরিবর্ধন কার্যকরীভাবে TP53 মিউটেশন ছাড়া p53 নিষ্ক্রিয় করে - একটি বিকল্প প্রক্রিয়া যা MDM2 ইনহিবিটরদের জন্য একটি থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে বন্য-টাইপ p53 বজায় রাখে।

মিউটেশন থেকে লক্ষ্যযুক্ত থেরাপি

স্পষ্টতা অনকোলজির কেন্দ্রীয় অন্তর্দৃষ্টি হল যে নির্দিষ্ট আণবিক পরিবর্তনগুলি নির্দিষ্ট থেরাপিউটিক দুর্বলতা তৈরি করে। মেলানোমায় BRAF V600E ভেমুরাফেনিবের প্রতিক্রিয়ার পূর্বাভাস দেয়। ইজিএফআর অ্যাক্টিভেটিং মিউটেশনগুলি ওসিমেরটিনিব সংবেদনশীলতার পূর্বাভাস দেয়। KRAS G12C সোটোরাসিবের জন্য একটি অনন্য সমযোজী ওষুধের লক্ষ্য তৈরি করে। বিসিআর-এবিএল ফিউশন সিএমএলকে চালিত করে এবং ইমাটিনিব দ্বারা সুনির্দিষ্টভাবে লক্ষ্যবস্তু করা হয় - যে ওষুধটি সিএমএলকে একটি মারাত্মক রোগ নির্ণয় থেকে একটি পরিচালনাযোগ্য দীর্ঘস্থায়ী অবস্থায় রূপান্তরিত করেছে।

লক্ষ্যবস্তু এজেন্টদের সাথে ড্রাইভার মিউটেশনের মিল এখন ব্যাপক জিনোমিক প্রোফাইলিং-এ কোডিফাইড করা হয়েছে, যেখানে টিউমার ডিএনএ শত শত ক্যান্সার-প্রাসঙ্গিক জিন জুড়ে সিকোয়েন্স করা হয়, অ্যাকশনেবল পরিবর্তন সনাক্ত করে এবং অকার্যকর থেরাপি বাদ দিয়ে। এই পদ্ধতিটি হিস্টোলজি-প্রথম অভিজ্ঞতামূলক কেমোথেরাপিকে অনকোলজিতে প্রাথমিক চিকিত্সা নির্বাচনের দৃষ্টান্ত হিসাবে স্থানচ্যুত করেছে।

প্রতিরোধ কেন্দ্রীয় চ্যালেঞ্জ রয়ে গেছে। লক্ষ্যযুক্ত থেরাপির প্রাথমিক প্রতিক্রিয়াগুলি প্রায়শই নাটকীয় হয়, তবে প্রতিরোধের প্রক্রিয়াগুলি - সেকেন্ডারি মিউটেশন, বিকল্প পাথওয়ে অ্যাক্টিভেশন, বংশ পরিবর্তন - মাস থেকে বছরের মধ্যে বেশিরভাগ রোগীর মধ্যে আবির্ভূত হয়। প্রতিরোধের মেকানিজম বোঝা, এবং তাদের অগ্রিম করার জন্য সমন্বয় কৌশল ডিজাইন করা, বর্তমান অনুবাদমূলক ক্যান্সার গবেষণার প্রধান ফোকাস।

জিন ফাংশন সম্পর্কে সাধারণ প্রশ্ন

জিন পৃষ্ঠাগুলি অন্বেষণ করুন

সম্পর্কিত প্রবন্ধ