ATM জিন ফাংশন
এটিএম সেরিন/থ্রিওনাইন কিনেস
ওভারভিউ
এটিএম হল একটি মাস্টার কাইনেজ যা ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক দ্বারা সক্রিয় হয় যা কোষ চক্রের চেকপয়েন্ট এবং ডিএনএ মেরামত সহ ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়া সমন্বয় করতে শত শত সাবস্ট্রেটকে ফসফরিলেট করে।
আণবিক প্রক্রিয়া
মেকানিজম সারাংশ
ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকগুলি Ser1981-এ এমআরএন-জটিল-মধ্যস্থ অটোফসফোরিলেশনের মাধ্যমে এটিএমকে সক্রিয় করে, এটিএম ডাইমারগুলিকে সক্রিয় মনোমারগুলিতে ছেড়ে দেয় যা মেরামত, চেকপয়েন্ট এবং অ্যাপোপটোসিস সমন্বয়ের জন্য >700 সাবস্ট্রেটকে ফসফরিলেট করে।
ধাপে ধাপে প্রক্রিয়া
MRN কমপ্লেক্স (MRE11 nuclease, RAD50 ATPase, NBS1 অ্যাডাপ্টর) দ্বারা কয়েক সেকেন্ডের মধ্যে DSB সনাক্ত করা হয়। MRN এটিএম নিয়োগ করে এবং NBS1-এর এটিএম-বাইন্ডিং মোটিফের সাথে সরাসরি মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে এর কাইনেজ কার্যকলাপকে উদ্দীপিত করে।
এটিএম Ser1981 (এবং Ser367, Ser1893) এ আন্তঃআণবিক অটোফসফোরিলেশনের মধ্য দিয়ে যায়, হোমোডিমার পরিচিতিগুলিকে ব্যাহত করে এবং সক্রিয় এটিএম মনোমারগুলিকে মুক্তি দেয় যা বিরতির দিকে ক্রোমাটিন বরাবর ছড়িয়ে পড়ে।
এটিএম ফসফরিলেটস হিস্টোন H2AX Ser139 (γH2AX) এ কয়েক সেকেন্ডের মধ্যে মেগাবেস ডোমেনে বিরতির সাথে সাথে। γH2AX MDC1 এর জন্য একটি ডকিং প্ল্যাটফর্ম হিসাবে কাজ করে, যা একটি ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া লুপে এটিএম নিয়োগকে প্রশস্ত করে।
Ser1387/Ser1423-এ এটিএম ফসফরিলেট BRCA1, DSB-তে BRCA1 নিয়োগের প্রচার এবং S/G2 পর্বে সমজাতীয় পুনর্মিলন মেরামতের সমন্বয়।
ক্ষতি অপূরণীয় হলে, টেকসই ATM/CHK2 সিগন্যালিং এবং p53 অ্যাক্টিভেশন ক্ষতিগ্রস্থ কোষকে কোষ চক্রে পুনঃপ্রবেশ করার অনুমতি দেওয়ার পরিবর্তে অ্যাপোপটোসিস বা সেন্সেন্সকে উন্নীত করে।
আপস্ট্রিম রেগুলেটর
সরাসরি DSB-তে এটিএম নিয়োগ করে এবং এর কাইনেস কার্যকলাপকে উদ্দীপিত করে
ডিএসবি ছাড়া অসমোটিক স্ট্রেস এবং রেপ্লিকেশন স্ট্রেসের প্রতিক্রিয়ায় এটিএম সক্রিয় করুন
এসিটাইলেটস ATM Lys3016, DSBs এ সম্পূর্ণ kinase সক্রিয়করণের জন্য প্রয়োজনীয়
ডাউনস্ট্রিম টার্গেট
DSB পরিবর্ধন ভারা
চেকপয়েন্ট কিনেস ক্যাসকেড → G1/S, intra-S, G2/M গ্রেপ্তার
HR মেরামতের সূচনা
p53 স্থিতিশীলতা → গ্রেফতার বা অ্যাপোপটোসিস
মূল অনুবাদ-পরবর্তী পরিবর্তন
ডাইমার ব্যাঘাত; মনোমরাইজেশন; kinase সক্রিয়করণ
সক্রিয়করণের জন্য প্রয়োজনীয়; TIP60 DSBs এ H4K16ac দ্বারা সক্রিয় করা হয়েছে
এটিএম প্রোটিন স্থায়িত্ব এবং কার্যকলাপ প্রশস্ততা নিয়ন্ত্রণ করে
রোগের প্রক্রিয়া
বিয়ালেলিক প্যাথোজেনিক জার্মলাইন এটিএম বৈকল্পিক অ্যাটাক্সিয়া-টেলাঞ্জিয়েক্টাসিয়া সৃষ্টি করে, যার মধ্যে রয়েছে নিউরোলজিক, ইমিউন এবং রেডিওসেনসিটিভিটি ফেনোটাইপ এবং ক্যান্সারের ঝুঁকি বৃদ্ধি। হেটেরোজাইগাস জীবাণু এবং সোম্যাটিক টিউমার পরিবর্তন বিভিন্ন প্রশ্ন উত্থাপন করে। এটিএম ক্ষতি চেকপয়েন্ট সিগন্যালিংকে প্রভাবিত করে এবং এটিআর, পিএআরপি এবং ডিএনএ-ক্ষতিকর কৌশলগুলির সাথে অধ্যয়ন করা হচ্ছে, তবে ক্লিনিকাল সংবেদনশীলতা অভিন্ন নয় এবং এটিএম স্থিতিকে BRCA1/2 অভাবের সমতুল্য হিসাবে বিবেচনা করা উচিত নয়।
ডাটাবেস রেফারেন্স
মূল পথ
- ·ডিএনএ ক্ষতি প্রতিক্রিয়া
- ·এটিএম সিগন্যালিং পাথওয়ে
- ·সেল সাইকেল চেকপয়েন্ট
- ·সমজাতীয় পুনর্মিলন
রোগ সমিতি
- ·অ্যাটাক্সিয়া-টেলাঞ্জিয়েক্টাসিয়া
- ·স্তন ক্যান্সারের প্রবণতা
- ·দীর্ঘস্থায়ী লিম্ফোসাইটিক লিউকেমিয়া
গবেষণা কার্যক্রম
ATM একটি সক্রিয়ভাবে অধ্যয়ন করা লক্ষ্য: সম্পর্কে 75+ ক্লিনিকাল ট্রায়াল যা উল্লেখ করেছে যে বর্তমানে ClinicalTrials.gov-এ নিয়োগ করা হচ্ছে। ট্রায়াল অ্যাক্টিভিটি গবেষণার আগ্রহকে প্রতিফলিত করে, প্রমাণিত সুবিধা নয় — ডিজাইন, এন্ডপয়েন্ট এবং জনসংখ্যা ব্যাপকভাবে পরিবর্তিত হয়।
এটিএম ট্রায়াল ট্র্যাক করুন
নতুন এবং পরিবর্তিত অনকোলজি ট্রায়াল, প্রতিদিন সরল ভাষায় সংক্ষিপ্ত করা হয়।
কার্যকরী অংশীদার
সম্পর্কে সাধারণ প্রশ্ন ATM
এটিএম কি করে?
এটিএম হল একটি মাস্টার সেরিন/থ্রোনাইন কাইনেজ যা MRN কমপ্লেক্সের (MRE11–RAD50–NBS1) মাধ্যমে ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক দ্বারা সক্রিয় হয়। একবার সক্রিয় হলে, এটি H2AX, CHK2, BRCA1, এবং p53 সহ শত শত সাবস্ট্রেটকে ফসফরিলেট করে একই সাথে DNA মেরামতের পথগুলিকে সক্রিয় করতে এবং কোষ চক্রের চেকপয়েন্ট আরোপ করতে।
এটিএম মিউটেশনের কারণে কোন রোগ হয়?
জার্মলাইন এটিএম মিউটেশন অ্যাটাক্সিয়া-টেলাঞ্জিয়েক্টাসিয়া (এ-টি) ঘটায়, একটি বিরল অটোসোমাল রিসেসিভ সিন্ড্রোম যা প্রগতিশীল সেরিবেলার অ্যাটাক্সিয়া, অকুলোকিউটেনিয়াস টেলাঞ্জিয়েক্টাসিয়াস, ইমিউন ডেফিসিয়েন্সি, রেডিয়েশন হাইপারসেনসিটিভিটি এবং নাটকীয়ভাবে উচ্চতর ক্যান্সারের ঝুঁকি এবং বিশেষত ক্যান্সারের ঝুঁকি।
ক্যান্সারে এটিএম এর ভূমিকা কি?
দীর্ঘস্থায়ী লিম্ফোসাইটিক লিউকেমিয়াস, ম্যান্টেল সেল লিম্ফোমা এবং প্রোস্টেট ক্যান্সারের ~15% ক্ষেত্রে সোমাটিক এটিএম মিউটেশন ঘটে। এটিএম ক্ষতি ডিএনএ ক্ষতির প্রতিক্রিয়াকে ব্যাহত করে, কোষগুলিকে মিউটেশন জমা করতে দেয় এবং টিউমারগুলিকে ডিএনএ-ক্ষতিকর কেমোথেরাপি এবং PARP ইনহিবিটারগুলির প্রতি সংবেদনশীল করে।
কিভাবে এটিএম p53 সক্রিয় করে?
সেরিন-15-এ এটিএম ফসফরিলেটস p53, MDM2 এর সাথে এর মিথস্ক্রিয়া ব্যাহত করে এবং ইউবিকুইটিন-মধ্যস্থতা রোধ করে। এটিএম এছাড়াও CHK2 ফসফরিলেট করে, যা সেরিন-20 ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে p53 স্থিতিশীলতাকে শক্তিশালী করে। এই kinase রিলে DNA ক্ষতির কয়েক মিনিটের মধ্যে দ্রুত, শক্তিশালী p53 সক্রিয়করণ নিশ্চিত করে।