EGFR জিন ফাংশন
এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর
ওভারভিউ
EGFR হল একটি রিসেপ্টর টাইরোসিন কিনেস এবং প্রধান অনকোজেনিক ড্রাইভার যা 15-50% নন-স্মল-সেল ফুসফুসের অ্যাডেনোকার্সিনোমাসে পরিবর্তিত হয়। মিউটেশন সক্রিয় করা — exon 19 মুছে ফেলা এবং L858R — লিগ্যান্ড ছাড়াই সক্রিয় কাইনেসকে স্থিতিশীল করে, গঠনমূলক RAS/MAPK এবং PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং চালায়। EGFR-মিউট্যান্ট NSCLC নাটকীয়ভাবে TKIs (osimertinib, ~19 months median PFS) এর প্রতি সাড়া দেয়, কিন্তু T790M গেটকিপার মিউটেশন, MET পরিবর্ধন, KRAS বাইপাস মিউটেশন এবং ছোট কোষ রূপান্তরের মাধ্যমে প্রতিরোধের উদ্ভব হয়। এই প্রতিরোধের প্রক্রিয়াগুলি বোঝা ফুসফুসের ক্যান্সারের জন্য আধুনিক নির্ভুল অনকোলজি কৌশল সংজ্ঞায়িত করে।
আণবিক প্রক্রিয়া
মেকানিজম সারাংশ
EGFR মিউটেশন সক্রিয় করা — exon 19 মুছে ফেলা এবং L858R — লিগ্যান্ড ছাড়াই সক্রিয় কাইনেজ গঠনকে স্থিতিশীল করে, NSCLC-তে গঠনমূলক RAS/MAPK এবং PI3K/AKT/mTOR সংকেত চালায়। T790M, সবচেয়ে সাধারণ অর্জিত প্রতিরোধের মিউটেশন, প্রথম প্রজন্মের TKI-এর বিরুদ্ধে কাইনেজ কার্যকলাপ পুনরুদ্ধার করতে ATP সম্বন্ধ ~100-গুণ বৃদ্ধি করে। তৃতীয় প্রজন্মের ওসিমেরটিনিব T790M-কে অতিক্রম করে Cys797-এর সাথে একটি অপরিবর্তনীয় সমযোজী বন্ধন গঠন করে — যদিও C797S এবং MET পরিবর্ধন পরবর্তী প্রতিরোধের সীমান্তকে সংজ্ঞায়িত করে।
ধাপে ধাপে প্রক্রিয়া
EGF, TGF-α, amphiregulin, বা epiregulin EGFR-এর এক্সট্রা সেলুলার ডোমেন II/IV আবদ্ধ করে, ডোমেন II এবং IV-এর মধ্যে একটি স্বয়ংক্রিয় নিরোধক টেথার ছেড়ে দেয় এবং রিসেপ্টর-রিসেপ্টর যোগাযোগের জন্য ডোমেন II-তে ডাইমেরাইজেশন আর্মকে প্রকাশ করে।
EGFR হোমো- বা হেটেরোডাইমার গঠন করে — সবচেয়ে শক্তিশালীভাবে HER2 (ERBB2) এর সাথে, যা গঠনমূলকভাবে খোলা ডাইমেরাইজেশন বাহু সহ একটি পছন্দের সহ-রিসেপ্টর হিসাবে কাজ করে। অ্যাসিমেট্রিক কাইনেস ডাইমার একটি সাবইউনিটকে 'অ্যাক্টিভেটর' এবং অন্যটিকে 'রিসিভার' হিসেবে রাখে, যা Tyr992, Tyr1045, Tyr1068, Tyr1086, Tyr1148 এবং Tyr1173-এ ট্রান্স-অটোফসফোরিলেশন ট্রিগার করে।
Phospho-Tyr1068 তার SH2 ডোমেনের মাধ্যমে GRB2 নিয়োগ করে। GRB2-এর SH3 ডোমেইনগুলি গঠনমূলকভাবে RAS GEF SOS1/SOS2-কে আবদ্ধ করে, SOS-কে মেমব্রেনে নিয়ে আসে যেখানে এটি KRAS-এ GDP→GTP বিনিময়কে অনুঘটক করে। GTP-KRAS BRAF/CRAF → MEK1/2 (Ser217/221) → ERK1/2 (Thr185/Tyr187), G1/S অগ্রগতির জন্য সাইক্লিন D1, MYC, এবং FOS-এর পারমাণবিক ট্রান্সক্রিপশন চালায়।
Phospho-Tyr1173 এবং Tyr1068 SHC এবং GAB1 অ্যাডাপ্টার প্রোটিন নিয়োগ করে, যা PI3K (p85/p110α) নিয়োগ করে। PI3Kα ভিতরের প্লাজমা মেমব্রেন লিফলেটে PIP2→PIP3 অনুঘটক করে। PIP3 তার PH ডোমেনের মাধ্যমে AKT নিয়োগ করে; PDK1 phosphorylates AKT Thr308 (~20% কার্যকলাপ) এবং mTORC2 phosphorylates AKT Ser473 সম্পূর্ণ সক্রিয়করণের জন্য। সক্রিয় AKT phosphorylates BAD (Ser136, ব্লকিং অ্যাপোপটোসিস), FOXO3a (পারমাণবিক বর্জন), TSC2 (প্রোটিন সংশ্লেষণের জন্য mTORC1→S6K1/4EBP1 সক্রিয় করা), এবং MDM2 (Ser166, p53 অবক্ষয়ের প্রচার)।
Tyr1045-এ c-CBL E3 ubiquitin ligase phosphorylation এর মাধ্যমে সংকেত সমাপ্তি ঘটে, EGFR-কে পলিউবিকুইটিনেটিং করে এবং অবক্ষয়ের জন্য লাইসোসোমের দিকে নির্দেশ করে। RAB11 রিসাইক্লিং এন্ডোসোমের মাধ্যমে বিকল্প রাউটিং কোষের পৃষ্ঠে EGFR ফিরিয়ে এনে সংকেত বজায় রাখে। PTEN পিআইপি3→পিআইপি2 ডিফোসফোরিল্যাটিং করে PI3K সংকেতের বিরোধিতা করে, এবং GTPase-অ্যাক্টিভেটিং প্রোটিন (NF1, RASA1) RAS সংকেত বন্ধ করতে KRAS GTP হাইড্রোলাইসিসকে ত্বরান্বিত করে।
Exon 19 মুছে ফেলা (সবচেয়ে বেশি del746-750) সি-হেলিক্স লুপ ELREA মোটিফকে সরিয়ে দেয় যা সাধারণত অটোইনহিবিটরি কন্টাক্টে অবদান রাখে, সক্রিয় DFG-ইন কনফর্মেশনে kinase লক করে। L858R অ্যাক্টিভেশন লুপে আরজিনিনের সাথে ছোট লিউসিন প্রতিস্থাপন করে, যা DFGφ মোটিফ দ্বারা গঠিত আণবিক ব্রেককে ব্যাহত করে। উভয় মিউটেশনই লিগ্যান্ড ছাড়াই কাইনেসকে গঠনমূলকভাবে সক্রিয় করে তোলে এবং এটিপি-প্রতিযোগীতামূলক TKI বাইন্ডিংয়ের প্রতি অতিসংবেদনশীল করে, প্রথম প্রজন্মের ইনহিবিটরদের 60-80% উদ্দেশ্যমূলক প্রতিক্রিয়া হারের পূর্বাভাস দেয়।
T790M প্রতিরোধ: 790 অবস্থানে থাকা থ্রোনাইন গেটকিপার সাধারণত এটিপি-বাইন্ডিং সাইটে জলের অণুগুলিকে স্থিতিশীল করে; মেথিওনিন প্রতিস্থাপন স্টেরিক বাল্ক যোগ করে যা এরলোটিনিব এবং গেফিটিনিবের হাইড্রোক্সিল-নির্ভর ইনহিবিটর বাঁধাইয়ের সাথে সংঘর্ষ করে এবং একই সাথে ATP-এর অ্যাডেনিন রিংয়ের সাথে উন্নত হাইড্রোফোবিক যোগাযোগের মাধ্যমে ATP অ্যাফিনিটি ~100-গুণ বৃদ্ধি করে। স্যাচুরেটিং ইনহিবিটর ঘনত্ব সত্ত্বেও Kinase কার্যকলাপ সম্পূর্ণরূপে পুনরুদ্ধার করা হয়.
নন-ইজিএফআর বাইপাস প্রতিরোধ: MET জিন পরিবর্ধন (অর্জিত প্রতিরোধের ~15%) অতিরিক্ত MET রিসেপ্টর তৈরি করে যা একাধিক YXXM মোটিফগুলিতে ERBB3 ট্রান্সফসফরিলেট করে, সরাসরি EGFR থেকে স্বাধীন PI3K/AKT সক্রিয় করে। KRAS মিউটেশন (~3%) গঠনমূলক RAS→RAF→MEK→ERK এবং PI3K→AKT ইজিএফআরের নিচের দিকে সংকেত প্রদান করে, আপস্ট্রিম ইজিএফআর বাধাকে অপ্রাসঙ্গিক করে। ছোট কোষ রূপান্তর (~5%) এপিজেনেটিক রিপ্রোগ্রামিংকে প্রতিনিধিত্ব করে যেখানে EGFR-মিউট্যান্ট অ্যাডেনোকার্সিনোমা কোষগুলি নিউরোএন্ডোক্রাইন পরিচয় অর্জন করে, EGFR নির্ভরতা হারায় এবং প্ল্যাটিনাম/ইটোপোসাইড কেমোথেরাপির প্রয়োজন হয়।
Osimertinib (AZD9291) EGFR ATP-বাইন্ডিং পকেটের কব্জা অঞ্চলে Cys797-এর সাথে একটি অপরিবর্তনীয় সমযোজী থিয়োথার বন্ড গঠন করে, বেছে বেছে বন্য-টাইপ EGFR বাঁচানোর সময় সক্রিয় মিউটেশন এবং T790M উভয়কেই লক্ষ্য করে। প্রথম সারির ওসিমেরটিনিব 18.9 মাসের মধ্যবর্তী পিএফএস (ফ্লাউরা ট্রায়াল) অর্জন করে। অর্জিত C797S প্রতিরোধ সমযোজী বন্ধন গঠন ব্যাহত করে; T790M এর সাথে মিলিত, ট্রিপল-মিউট্যান্ট EGFR (exon19del/L858R + T790M + C797S) সমস্ত অনুমোদিত EGFR ইনহিবিটরদের প্রতিরোধী, অ্যালোস্টেরিক চতুর্থ প্রজন্মের ইনহিবিটরগুলির বিকাশকে চালিত করে।
আপস্ট্রিম রেগুলেটর
লিগ্যান্ড-প্ররোচিত এক্সট্রা সেলুলার ডোমেন পুনর্বিন্যাস, ডাইমারাইজেশন আর্ম এক্সপোজার এবং কাইনেস অ্যাক্টিভেশন
কোষের পৃষ্ঠে ইজিএফআর লিগ্যান্ড অ্যাক্সেসকে স্টেরিক্যালি মডিউল করুন; MUC4 EGFR-HER2 dimerisation প্রচার করে
কাইনেস ডোমেন অ্যাক্টিভেশন লুপে ফসফরিলেটস EGFR Tyr845, কাইনেস কার্যকলাপকে শক্তিশালী করে এবং লিগ্যান্ড-স্বাধীন সিগন্যালিং সক্ষম করে
MET-পরিবর্ধিত টিউমারে, MET ট্রান্সফসফোরাইলেট HER3 কে PI3K/AKT সক্রিয় করতে EGFR থেকে স্বাধীন বাইপাস সংকেত হিসাবে
ডাউনস্ট্রিম টার্গেট
সাইক্লিন D1 এবং MYC ট্রান্সক্রিপশন → G1/S অগ্রগতি; FOS/JUN সক্রিয়করণ → AP-1-চালিত প্রো-প্রোলিফেরেটিভ জিন এক্সপ্রেশন
খারাপ নিষ্ক্রিয়তা (অ্যাপোপ্টোসিস প্রতিরোধের); FOXO3a সাইটোপ্লাজমিক সিকোয়েস্ট্রেশন (BIM/p27 দমন); mTORC1-চালিত S6K1/4EBP1 → প্রোটিন সংশ্লেষণ
STAT3 Tyr705-এর সরাসরি EGFR কাইনেস ফসফোরিলেশন
মূল অনুবাদ-পরবর্তী পরিবর্তন
RAS/MAPK এবং PI3K/AKT ক্যাসকেড নিয়োগের জন্য ভারা; প্রাথমিক অনকোজেনিক সিগন্যালিং আউটপুট
রিসেপ্টর ইন্টারনালাইজেশন এবং লাইসোসোমাল অবক্ষয়; প্রাথমিক সংকেত সমাপ্তি প্রক্রিয়া
kinase ডোমেন কার্যকলাপ সম্ভাব্য; ইজিএফআর-ওভারএক্সপ্রেসিং টিউমারগুলিতে লিগ্যান্ড-স্বাধীন সংকেতগুলিতে অবদান রাখে
রোগের প্রক্রিয়া
EGFR মিউটেশন প্রায় 15% পশ্চিমী NSCLC রোগী এবং 30-50% পূর্ব এশীয় NSCLC রোগীদের মধ্যে ঘটে, যা কখনোই ধূমপায়ী নয় এবং ফুসফুসের অ্যাডেনোকার্সিনোমা হিস্টোলজিতে শক্তিশালী সমৃদ্ধি রয়েছে। Exon 19 মুছে ফেলা (del746-750 এবং ভেরিয়েন্ট, ~45% EGFR মিউটেশন) এবং L858R (~40%) একসাথে সমস্ত সংবেদনশীল মিউটেশনের 85% জন্য দায়ী; উভয়ই 60-80% উদ্দেশ্যমূলক প্রতিক্রিয়া হার এবং 10-18 মাসের অগ্রগতি-মুক্ত বেঁচে থাকার সাথে বন্য-প্রকার রোগের তুলনায় EGFR TKI-এর উচ্চতর প্রতিক্রিয়ার পূর্বাভাস দেয়। EGFRvIII — গ্লিওব্লাস্টোমাসের ~50%-এ উপস্থিত একটি লিগ্যান্ড-বাইন্ডিং ডোমেন মুছে ফেলা — এছাড়াও গঠনগতভাবে সক্রিয় কিন্তু কাঠামোগত পার্থক্যের কারণে বর্তমান EGFR TKI-তে সাড়া দেয় না। কেন EGFR-লক্ষ্যযুক্ত থেরাপিগুলি শেষ পর্যন্ত ব্যর্থ হয়: (1) T790M গেটকিপার মিউটেশন (প্রথম/দ্বিতীয়-প্রজন্মের প্রতিরোধের ~60%) ATP অ্যাফিনিটি ~100-গুণ বৃদ্ধি করে, বাইন্ডিং পকেটের জন্য erlotinib/gefitinib-এর বাইরে; osimertinib Cys797 covalent trapping এর মাধ্যমে এটি কাটিয়ে ওঠে। (2) MET পরিবর্ধন (~15%) ERBB3→PI3K/AKT কে একটি EGFR-স্বাধীন বেঁচে থাকার সংকেত হিসাবে সক্রিয় করে — cabozantinib এবং savolitinib সমন্বয় পরীক্ষা করা হচ্ছে। (3) KRAS অনকোজেনিক মিউটেশন (~3%) গঠনগতভাবে RAF/MEK/ERK এবং PI3K/AKT EGFR-এর ডাউনস্ট্রিমের মাধ্যমে সংকেত দেয়, যা আপস্ট্রিম ইনহিবিশনকে বৃথা করে তোলে। (4) ছোট কোষের রূপান্তর (~5%) এপিজেনেটিক রিপ্রোগ্রামিং জড়িত — RB1 এবং TP53 এর ক্ষতি এবং নিউরোএন্ডোক্রাইন মার্কার অধিগ্রহণের সাথে মিলিত হয় — সম্পূর্ণ ভিন্ন চিকিত্সার প্রয়োজন। (5) ওসিমেরটিনিবের C797S তৃতীয় রোধ সমযোজী বন্ধনকে ব্যাহত করে; T790M/C797S/অ্যাক্টিভেটিং মিউটেশন ট্রিপল-মিউট্যান্ট ড্রাইভ চতুর্থ প্রজন্মের অ্যালোস্টেরিক ইজিএফআর ইনহিবিটর ডেভেলপমেন্ট (BLU-945, BBT-176)।
ডাটাবেস রেফারেন্স
মূল পথ
- ·EGFR/RAS/MAPK সিগন্যালিং
- ·PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং
- ·RAS/RAF/MEK/ERK ক্যাসকেড
- ·JAK-STAT3 সিগন্যালিং
- ·EGFR TKI প্রতিরোধের পথ
রোগ সমিতি
- ·EGFR-মিউট্যান্ট নন-স্মল-সেল ফুসফুসের ক্যান্সার (NSCLC)
- ·গ্লিওব্লাস্টোমা (EGFRvIII মুছে ফেলা)
- ·মাথা এবং ঘাড় স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমা
- ·কোলোরেক্টাল ক্যান্সার (EGFR ওভার এক্সপ্রেশন)
গবেষণা কার্যক্রম
EGFR একটি সক্রিয়ভাবে অধ্যয়ন করা লক্ষ্য: সম্পর্কে 1000+ ক্লিনিকাল ট্রায়াল যা উল্লেখ করেছে যে বর্তমানে ClinicalTrials.gov-এ নিয়োগ করা হচ্ছে। ট্রায়াল অ্যাক্টিভিটি গবেষণার আগ্রহকে প্রতিফলিত করে, প্রমাণিত সুবিধা নয় — ডিজাইন, এন্ডপয়েন্ট এবং জনসংখ্যা ব্যাপকভাবে পরিবর্তিত হয়।
EGFR ট্রায়াল ট্র্যাক করুন
নতুন এবং পরিবর্তিত অনকোলজি ট্রায়াল, প্রতিদিন সরল ভাষায় সংক্ষিপ্ত করা হয়।
কার্যকরী অংশীদার
সম্পর্কে সাধারণ প্রশ্ন EGFR
ফুসফুসের ক্যান্সারে সবচেয়ে সাধারণ EGFR মিউটেশন কি?
NSCLC-তে দুটি সবচেয়ে সাধারণ সংবেদনশীল EGFR মিউটেশন হল এক্সন 19 মুছে ফেলা (del746-750 এবং অনুরূপ রূপ, সমস্ত EGFR মিউটেশনের ~45%) এবং এক্সন 21 (~40%) এ L858R পয়েন্ট মিউটেশন। একসাথে তারা সমস্ত ক্লিনিক্যালি প্রাসঙ্গিক EGFR পরিবর্তনের প্রায় 85% জন্য দায়ী। উভয়ই সক্রিয় kinase গঠনকে স্থিতিশীল করে এবং EGFR TKI-কে শক্তিশালী সংবেদনশীলতা প্রদান করে, এক্সন 19 মুছে ফেলার সাথে সাধারণত সামান্য উচ্চতর ফলাফলের সাথে যুক্ত হয়।
T790M কিভাবে EGFR ইনহিবিটরদের প্রতিরোধ করে?
T790M গেটকিপার পজিশন 790-এ থ্রোনাইনকে বাল্কিয়ার মেথিওনিন অবশিষ্টাংশের সাথে প্রতিস্থাপন করে। এটি একই সাথে এটিপির অ্যাডেনিন রিংয়ের সাথে অতিরিক্ত হাইড্রোফোবিক যোগাযোগের মাধ্যমে এটিপি অ্যাফিনিটি প্রায় 100-গুণ বৃদ্ধি করে এবং প্রথম এবং দ্বিতীয়-প্রজন্মের EGFR ইনহিবিটর (erlotinib, a gefafitinib) এর হাইড্রোক্সিল-গ্রুপ-নির্ভর বাইন্ডিং ভঙ্গির সাথে sterically সংঘর্ষ হয়। নেট ফলাফল: প্রথম-প্রজন্মের ইনহিবিটর ঘনত্ব স্যাচুরেট করা সত্ত্বেও কাইনেস কার্যকলাপ সম্পূর্ণরূপে পুনরুদ্ধার করা হয়। Osimertinib Cys797 এর সাথে একটি অপরিবর্তনীয় সমযোজী বন্ধন গঠন করে T790M কে অতিক্রম করে, ATP এর সাথে অপ্রাসঙ্গিক করে তোলে।
কেন KRAS মিউটেশন EGFR ইনহিবিটর প্রতিরোধের কারণ?
KRAS সিগন্যালিং ক্যাসকেডের মধ্যে EGFR এর অবিলম্বে নিচের দিকে অবস্থিত। অনকোজেনিক KRAS মিউটেশন (G12C, G12D, G12V) KRAS কে GTP-বাউন্ড সক্রিয় অবস্থায় লক করে, গঠনমূলক ডাউনস্ট্রিম RAF/MEK/ERK এবং PI3K/AKT সংকেত প্রদান করে যা আপস্ট্রিম EGFR কার্যকলাপ থেকে সম্পূর্ণ স্বাধীন। যখন একটি KRAS-মিউট্যান্ট টিউমারে EGFR নিষেধ করা হয়, তখন নিচের দিকের পথটি সম্পূর্ণ সক্রিয় থাকে - ঠিক যেন EGFR কখনই জড়িত ছিল না। এই কারণেই কেআরএএস মিউটেশনগুলি কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে অ্যান্টি-ইজিএফআর অ্যান্টিবডি থেরাপির আগে আরএএস পরীক্ষা বাধ্যতামূলক করে এবং কেআরএএস-এর জন্য দায়ী NSCLC EGFR ইনহিবিটর প্রতিরোধের ক্ষেত্রে ~3% ব্যাখ্যা করে।
কোন ওষুধগুলি ইজিএফআর মিউটেশনকে লক্ষ্য করে এবং তারা কীভাবে আলাদা?
প্রথম প্রজন্মের TKIs (erlotinib, gefitinib) হল বিপরীতমুখী ATP-প্রতিযোগিতামূলক ইনহিবিটর যা EGFR kinase ডোমেনকে প্রতিযোগিতামূলকভাবে ব্লক করে। দ্বিতীয় প্রজন্মের এজেন্ট (অ্যাফাটিনিব, ড্যাকোমিটিনিব) Cys797 এর সাথে অপরিবর্তনীয় সমযোজী বন্ধন গঠন করে এবং অতিরিক্তভাবে HER2 এবং HER4 কে বাধা দেয়। তৃতীয়-প্রজন্মের ওসিমেরটিনিব একটি অপরিবর্তনীয় Cys797 বন্ড গঠন করে যার মধ্যে মিউট্যান্টের জন্য বন্য-টাইপ ইজিএফআর, উভয়ই সক্রিয় মিউটেশন এবং T790M কে কভার করে। Osimertinib এখন পছন্দের প্রথম সারির এজেন্ট, FLAURA ট্রায়ালে প্রথম প্রজন্মের TKI-এর জন্য 18.9 মাসের মধ্য PFS বনাম 10.2 মাস অর্জন করেছে।
ইজিএফআর সিগন্যালিং কী এবং কেন এটি ক্যান্সারে গুরুত্বপূর্ণ?
EGFR হল একটি রিসেপ্টর টাইরোসিন কাইনেজ যা লিগ্যান্ড বাইন্ডিং করার সময়, দুটি প্রধান অনকোজেনিক ক্যাসকেড সক্রিয় করে: EGFR→GRB2→SOS→KRAS→BRAF→MEK→ERK (প্রসারণের জন্য সাইক্লিন D1 এবং MYC ড্রাইভিং) এবং EGFR→KKPIAK3→Aactive→GAB13 এবং বেঁচে থাকার জন্য প্রোটিন সংশ্লেষণ)। ইজিএফআর-মিউট্যান্ট এনএসসিএলসি-তে, উভয় ক্যাসকেডই লিগ্যান্ড ছাড়াই গঠনমূলকভাবে সঞ্চালিত হয় - অসংযত টিউমার বৃদ্ধির জন্য একটি অবিচ্ছিন্ন সংকেত প্রদান করে। পাথওয়ের ক্লিনিকাল গুরুত্ব 15-50% NSCLC রোগীদের সক্রিয় মিউটেশন বহনকারী TKI থেরাপিতে উচ্চ প্রতিক্রিয়ার হার থেকে উদ্ভূত হয়।
ওসিমেরটিনিব প্রতিরোধের বিকাশের পরে কী ঘটে?
ওসিমেরটিনিবের প্রতিরোধ তরল বায়োপসি দ্বারা সনাক্তযোগ্য বিভিন্ন প্রক্রিয়ার মাধ্যমে উদ্ভূত হয়: C797S টারশিয়ারি EGFR মিউটেশন (সমযোজী বন্ধনকে ব্যাহত করে, ~20% প্রতিরোধের), MET পরিবর্ধন (~15%), KRAS/BRAF মিউটেশন, এবং RETGF মিউটেশন, এবং। কোনো একক পরবর্তী থেরাপি পোস্ট-ওসিমেরটিনিব ব্যর্থতার জন্য অনুমোদিত নয়। কৌশলগুলির মধ্যে রয়েছে প্ল্যাটিনাম-ভিত্তিক কেমোথেরাপি, EGFR-MET বাইস্পেসিফিক অ্যান্টিবডি (অ্যামিভ্যান্টামাব), এবং চতুর্থ-প্রজন্মের অ্যালোস্টেরিক EGFR ইনহিবিটরস (BLU-945, BBT-176) ট্রিপল-মিউট্যান্ট EGFR (del19/L858M + C790) কাটিয়ে ওঠার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে।
EGFR exon 19 মুছে ফেলা এবং L858R এর মধ্যে পার্থক্য কী?
উভয়ই সংবেদনশীল মিউটেশন যা গঠনমূলকভাবে ইজিএফআর কিনেসকে সক্রিয় করে, কিন্তু বিভিন্ন কাঠামোগত প্রক্রিয়ার মাধ্যমে। Exon 19 মুছে ফেলা সি-হেলিক্স লুপের মধ্যে ELREA মোটিফকে সরিয়ে দেয় যা সাধারণত অটোইনহিবিটরি কন্টাক্টে অবদান রাখে, কাইনেসকে তার বিশ্রামের অবস্থা থেকে মুক্তি দেয়। L858R DFGφ অ্যাক্টিভেশন লুপ মোটিফে আর্জিনাইন সন্নিবেশিত করে, 'আণবিক ব্রেক' ব্যাহত করে যা সাধারণত লুপটিকে নিষ্ক্রিয় অবস্থানে ধরে রাখে। উভয় মিউটেশনই ইজিএফআর টিকেআই-এর প্রতি অতিসংবেদনশীল, তবে এক্সন 19 মুছে ফেলা ওসিমেরটিনিবের সামান্য উচ্চতর অগ্রগতি-মুক্ত বেঁচে থাকার সাথে যুক্ত এবং মাথা-থেকে-হেড তুলনার ক্ষেত্রে নির্দিষ্ট TKI-এর প্রতি আলাদা সংবেদনশীলতা থাকতে পারে।