ক্যান্সারে PI3K/AKT/mTOR পাথওয়ে

PI3K অ্যাক্টিভেশন এবং PIP3 জেনারেশন

PI3K পরিবার তিনটি শ্রেণী নিয়ে গঠিত; ক্যান্সারে, ক্লাস IA PI3Ks - একটি p110 অনুঘটক সাবুনিট (α, β, বা δ) এর heterodimers এবং একটি p85 নিয়ন্ত্রক সাবুনিট - সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ। PI3Kα (p110α, PIK3CA দ্বারা এনকোড করা) হল আইসোফর্ম যা প্রায়শই ক্যান্সারে পরিবর্তিত হয়। স্বাভাবিক সংকেতে, সক্রিয় RTKs p85 SH2 ডোমেনের মাধ্যমে ফসফোটাইরোসিন মোটিফগুলিতে PI3Kα নিয়োগ করে, p110α-এর p85-মধ্যস্থতা থেকে মুক্তি দেয়। প্রকাশিত p110α প্লাজমা ঝিল্লির ভিতরের লিফলেটে PIP2 থেকে PIP3-এর ফসফোরিলেশনকে অনুঘটক করে।

PTEN হল বিরোধী লিপিড ফসফেটেস, PIP3 কে আবার PIP2 তে রূপান্তর করে। PIK3CA হটস্পট অ্যাক্টিভেশন PIP3 উৎপাদন বাড়াতে পারে, যখন সম্পূর্ণ PTEN ক্ষতি তার অপসারণ কমাতে পারে। প্রভাবগুলি বৈকল্পিক, অ্যালিল অবস্থা, প্রোটিনের অভিব্যক্তি এবং প্রতিক্রিয়ার উপর নির্ভর করে; একটি একক অনুসন্ধান স্বয়ংক্রিয়ভাবে অপরিবর্তনীয় গঠনমূলক সক্রিয়করণ হিসাবে বর্ণনা করা উচিত নয়।

AKT অ্যাক্টিভেশন এবং এর 100+ সাবস্ট্রেট

PIP3 তার pleckstrin-homology ডোমেনের মাধ্যমে AKT নিয়োগ করে। Thr308-এ PDK1 ফসফোরিলেশন এবং Ser473-এ mTORC2-সংশ্লিষ্ট ফসফোরিলেশন অ্যাক্টিভেশনে অবদান রাখে, আইসোফর্ম, সাবস্ট্রেট এবং প্রেক্ষাপটের উপর নির্ভর করে পরিমাণগত প্রভাব। সর্বাধিক কার্যকলাপের একটি নির্দিষ্ট শতাংশ assays জুড়ে বহনযোগ্য নয়।

AKT টিএসসি২, FOXO-ফ্যামিলি ফ্যাক্টর, GSK3 এবং BAD সহ বেঁচে থাকা, বিপাক এবং বৃদ্ধির সাথে জড়িত অনেকগুলি সাবস্ট্রেটকে ফসফরিলেট করে। ডাউনস্ট্রিম ফলাফল একটি সর্বজনীন ক্যান্সার-হলমার্ক প্রোগ্রামের পরিবর্তে কোষের ধরন, সময় এবং সমান্তরাল পথের উপর নির্ভর করে।

mTOR কমপ্লেক্স এবং ট্রান্সলেশনাল কন্ট্রোল

mTOR দুটি কার্যকরীভাবে স্বতন্ত্র কমপ্লেক্স গঠন করে: mTORC1 (RAPTOR, mLST8, PRAS40, DEPTOR সহ) অ্যানাবলিক জৈব সংশ্লেষণ চালায় এবং mTORC2 (RICTOR, mSin1, mLST8 সহ) AKT সক্রিয় করে এবং সাইটোস্কেলটন নিয়ন্ত্রণ করে। mTORC1 বৃদ্ধির কারণ (AKT-TSC2-RHEB এর মাধ্যমে), অ্যামিনো অ্যাসিড (RAG GTPase-Ragulator lysosomal pathway), এবং সেলুলার এনার্জি (AMPK বিরোধিতা) থেকে সংকেতকে একীভূত করে। যখন সমস্ত শর্ত পূরণ করা হয়, mTORC1 ফসফরিলেটস S6K1 (Thr389) এবং 4EBP1 একাধিক সাইটে, eIF4E কে বাধা থেকে মুক্ত করে এবং বৃদ্ধি-প্রচারকারী mRNA-এর ক্যাপ-নির্ভর অনুবাদ চালায়।

S6K-নির্ভর প্রতিক্রিয়া আপস্ট্রিম ইনসুলিন-রিসেপ্টর-সাবস্ট্রেট সিগন্যালিং কমাতে পারে। mTORC1 বাধা দেওয়া এই প্রতিক্রিয়াকে উপশম করতে পারে এবং কিছু মডেলগুলিতে নির্বাচিত আপস্ট্রিম বা AKT রিডআউটগুলি বাড়িয়ে তুলতে পারে। এটি বেশ কয়েকটি প্রতিরোধের প্রক্রিয়ার মধ্যে একটি এবং এটি প্রমাণ করে না যে বিস্তৃত দ্বৈত বাধা আরও কার্যকর বা সহনীয় হবে।

ইনহিবিটর এবং বায়োমার্কার নির্বাচন

PI3K-, AKT- এবং mTOR-নির্দেশিত এজেন্ট বিভিন্ন নোডকে বাধা দেয় এবং বিভিন্ন বায়োমার্কার-সংজ্ঞায়িত জনসংখ্যার মধ্যে অধ্যয়ন করা হয়েছে। SOLAR-1 এবং CAPitello-291 হল যুগান্তকারী উদাহরণ, কিন্তু তাদের যোগ্যতার সংজ্ঞা, অন্তঃস্রাবী অংশীদার এবং শেষ পয়েন্টগুলিকে এক পথ-প্রশস্ত দাবিতে ভেঙ্গে ফেলা উচিত নয়। বর্তমান দিনের ইঙ্গিত এবং সহচর-পরীক্ষার প্রয়োজনীয়তা বর্তমান লেবেলের বিরুদ্ধে যাচাই করা উচিত।

কী টেকওয়েজ

• ·PIK3CA PIP3 তৈরি করে এবং PTEN এটিকে সরিয়ে দেয়; সক্রিয় করা এবং কার্যকারিতা হারানোর ঘটনাগুলি এই লিপিড-সিগন্যালিং ভারসাম্যের বিপরীত দিকগুলিকে পরিবর্তন করে।
• ·PDK1 এবং mTORC2-সংশ্লিষ্ট ফসফোরিলেশন AKT সক্রিয়করণে অবদান রাখে, যা পরে একটি বিস্তৃত, প্রসঙ্গ-নির্ভর সাবস্ট্রেট নেটওয়ার্ককে পরিবর্তন করে।
• ·S6K–IRS প্রতিক্রিয়ার ত্রাণ হল mTORC1 নিষেধের একটি সম্ভাব্য পরিণতি, সীমিত প্রতিক্রিয়ার একমাত্র ব্যাখ্যা নয়।
• ·বায়োমার্কার-স্তরিত PI3K- এবং AKT-ইনহিবিটর ট্রায়ালগুলি বিভিন্ন পরিবর্তন তালিকা এবং রোগের প্রসঙ্গে ব্যবহার করে; একটি সংজ্ঞা অন্যটির জন্য প্রতিস্থাপিত হতে পারে না।
• ·পাথওয়ে অনেক ক্যান্সার জুড়ে রিসেপ্টর এবং আরএএস সিগন্যালিংয়ের সাথে ছেদ করে, তবে পরিবর্তনের প্রাদুর্ভাব এবং নির্ভরতা টিউমারের প্রকার অনুসারে পরিবর্তিত হয়।