PIK3CA, PTEN এবং AKT1 পরিবর্তন তুলনা করা হয়েছে

মূল লিপিড সংকেত: PI3K PIP3 তৈরি করে এবং PTEN এটিকে সরিয়ে দেয়

ক্লাস IA PI3K একটি অনুঘটক p110 সাবুনিট এবং একটি নিয়ন্ত্রক সাবুনিট সহ একটি হেটেরোডাইমার। গ্রোথ-ফ্যাক্টর রিসেপ্টর এবং আরএএস প্লাজমা মেমব্রেনে কমপ্লেক্স নিয়োগ বা সক্রিয় করতে পারে। PIK3CA p110α এনকোড করে, যা PIP2 কে ফসফরিলেট করে PIP3 গঠন করে। PIP3 তারপর একই ঝিল্লির বগিতে AKT এবং PDK1 সহ প্লেকস্ট্রিন-হোমোলজি ডোমেন সহ প্রোটিন নিয়োগ করে।

PTEN পিআইপি3 ডিফোসফোরিল্যাটিং করে এই লিপিড ধাপটিকে বিপরীত করে। PIK3CA অ্যাক্টিভেশন এবং PTEN ক্ষতি উভয়ই PIP3 বাড়াতে পারে, কিন্তু একটি উৎপাদন বাড়ায় যখন অন্যটি সংকেত বন্ধ করে দেয়। PTEN-এরও নিয়ন্ত্রক, প্রোটিন-ফসফেটেস এবং কম্পার্টমেন্ট-নির্দিষ্ট ফাংশন রয়েছে, তাই PTEN ক্ষতি একটি PIK3CA হটস্পটের একটি নিখুঁত মিরর ইমেজে হ্রাস করা উচিত নয়।

PIK3CA হটস্পটগুলি একাধিক সক্রিয়করণ প্রক্রিয়া ব্যবহার করে

সাধারণ PIK3CA হটস্পটগুলি বিভিন্ন কাঠামোগত অঞ্চলে দেখা যায়। হেলিকাল-ডোমেন প্রতিস্থাপন যেমন E542K এবং E545K প্রতিরোধকারী পরিচিতিগুলিকে ব্যাহত করতে পারে এবং আপস্ট্রিম অংশীদারদের কেনেস-ডোমেন পরিবর্তন যেমন H1047R থেকে ভিন্নভাবে ব্যবহার করতে পারে, যা ঝিল্লি মিথস্ক্রিয়া এবং অনুঘটক আচরণকে পরিবর্তন করে। ভাগ করা লেবেল 'PIK3CA মিউটেশন' তাই দরকারী যান্ত্রিক বিবরণ লুকিয়ে রাখে।

একটি প্রতিবেদনে সঠিক প্রতিলিপি, কোডিং এবং প্রোটিন স্বরলিপি, বৈকল্পিক শ্রেণিবিন্যাস এবং নমুনা রাখা উচিত। বিরল ভুল পরিবর্তন এবং অনিশ্চিত তাত্পর্যের রূপগুলিকে শুধুমাত্র বায়োমার্কার সক্রিয় করার জন্য প্রচার করা উচিত নয় কারণ সেগুলি PIK3CA-তে ঘটে। বৈকল্পিকগুলির একটি সংজ্ঞায়িত তালিকার সাথে আবদ্ধ প্রমাণ বা একটি অনুমোদিত সহচর ডায়াগনস্টিক সমগ্র জিনের চেয়ে সংকীর্ণ থাকে।

PTEN ক্ষতির জন্য একাধিক ধরণের প্রমাণের প্রয়োজন

PTEN ফাংশন ছেঁটে বা ক্ষতিকর সিকোয়েন্স ভেরিয়েন্ট, সমজাতীয় মুছে ফেলা, অবশিষ্ট অ্যালিলের ক্ষতি, প্রবর্তক বা নিয়ন্ত্রক পরিবর্তন, পরিবর্তিত স্থানীয়করণ এবং প্রোটিনের প্রকাশ হ্রাস করে হ্রাস করা যেতে পারে। ডিএনএ সিকোয়েন্সিং, কপি-নম্বর বিশ্লেষণ এবং ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি বিভিন্ন স্তর পর্যবেক্ষণ করে। একটি নেতিবাচক ক্রম ফলাফল প্রমাণ করে না যে PTEN প্রোটিন অক্ষত আছে, যখন একটি একক-কপি ক্ষতি সর্বদা সম্পূর্ণ কার্যকরী অনুপস্থিতি প্রমাণ করে না।

PTEN একটি টিউমার দমনকারী, তাই অ্যালিল কনফিগারেশন এবং ক্লোন্যালিটি ব্যাপার। এটি উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত প্রবণতার সাথে যুক্ত একটি জীবাণু প্রসঙ্গেও পরিবর্তন করা যেতে পারে, যা টিউমার-শুধু বায়োমার্কার ফলাফল থেকে একটি পৃথক প্রশ্ন। তাই নমুনা এবং পরীক্ষার সুযোগ অবশ্যই 'PTEN পরিবর্তিত' শব্দের সাথে থাকতে হবে।

AKT1 E17K ডাউনস্ট্রিমে কাজ করে কিন্তু প্রতিটি আপস্ট্রিম প্রভাবকে প্রতিলিপি করে না

AKT1 E17K প্লেকস্ট্রিন-হোমোলজি ডোমেন পরিবর্তন করে, মেমব্রেন ফসফোলিপিডের সাথে প্রোটিনের মিথস্ক্রিয়াকে প্রভাবিত করে এবং বিকৃত ঝিল্লি স্থানীয়করণের প্রচার করে। এটি PIK3CA অ্যাক্টিভেশন বা PTEN ক্ষতির মতো একই সূচনা ইভেন্টের প্রয়োজন ছাড়াই ডাউনস্ট্রিম সিগন্যালিং বাড়াতে পারে। এটি একটি নির্দিষ্ট পুনরাবৃত্ত বৈকল্পিক, সমস্ত AKT1 মিউটেশনের জন্য সংক্ষেপে নয়।

PI3K-এর AKT-এর বাইরে আউটপুট রয়েছে, PTEN-এর PIP3 টার্নওভারের বাইরে ফাংশন রয়েছে এবং AKT আইসোফর্মগুলির ওভারল্যাপিং কিন্তু অ-অভিন্ন জীববিজ্ঞান রয়েছে। পরীক্ষামূলক তুলনাগুলি নির্বাচিত ফসফোপ্রোটিন রিডআউটগুলিতে একত্রিত হওয়া সত্ত্বেও বিভিন্ন সেলুলার ফিনোটাইপগুলি খুঁজে পেয়েছে। একটি পাথওয়ে ডায়াগ্রাম ওরিয়েন্টেশনের জন্য উপযোগী, কিন্তু এটি বায়োমার্কারকে বিনিময়যোগ্য করে তুলতে পারে না।

কিভাবে একটি PI3K-পাথওয়ে আণবিক প্রতিবেদন পড়তে হয়

পরিবর্তন শ্রেণী দিয়ে শুরু করুন: হটস্পট মিসসেন্স ভেরিয়েন্ট, ট্রাঙ্কেটিং ভ্যারিয়েন্ট, ডিলিট করা, অ্যামপ্লিফিকেশন, এক্সপ্রেশন লস বা ফসফোপ্রোটিন ফলাফল। তারপর জিজ্ঞাসা করুন যে অ্যাস সরাসরি সেই ক্লাসটি পরিমাপ করেছে এবং ফলাফলটি টিউমার-শুধু বা সম্ভাব্য জীবাণু কিনা। রেকর্ড বৈকল্পিক অ্যালিল ভগ্নাংশ, অনুলিপি-সংখ্যার শব্দ, টিউমার বিষয়বস্তু এবং কোনো মানের সীমাবদ্ধতা।

এরপর পরীক্ষা করুন যে ক্লিনিকাল প্রমাণগুলি সঠিক বায়োমার্কার, রোগের সেটিং এবং পরীক্ষার নাম দেয় কিনা। এফডিএ সহচর-ডায়াগনস্টিক তালিকা প্রদর্শন করে যে কীভাবে একটি অনুমোদিত ডিভাইস নির্দিষ্ট পণ্যের লেবেলিংয়ের সাথে নির্দিষ্ট পরিবর্তনগুলিকে লিঙ্ক করে। একটি বিস্তৃত প্যানেলে সনাক্তকরণ স্বয়ংক্রিয়ভাবে প্রতিটি লেবেল বা পরীক্ষার প্রয়োজনীয়তা সন্তুষ্ট না করে বৈজ্ঞানিকভাবে কার্যকর হতে পারে।

বায়োমার্কারগুলিকে ভেঙে ফেলা ছাড়াই চিকিত্সার প্রসঙ্গ

PI3K-, AKT- এবং mTOR-নির্দেশিত এজেন্টগুলি বিভিন্ন নোডকে বাধা দেয় এবং বিভিন্ন প্রতিক্রিয়া লুপ, বিষাক্ততা এবং প্রতিরোধের প্রক্রিয়াকে ট্রিগার করতে পারে। প্রমাণগুলি PIK3CA মিউটেশন, একটি সম্মিলিত PIK3CA/AKT1/PTEN সংজ্ঞা, রিসেপ্টর স্ট্যাটাস, টিউমারের ধরন এবং অন্যান্য যোগ্যতা বৈশিষ্ট্য দ্বারা স্তরিত করা যেতে পারে। সেই সংজ্ঞাগুলি পাথওয়ে লজিক থেকে পুনর্গঠনের পরিবর্তে বর্তমান লেবেল বা অধ্যয়ন থেকে অনুলিপি করা উচিত।

একটি PIK3CA হটস্পট, PTEN ক্ষতি এবং AKT1 E17K প্রতিটি সংজ্ঞায়িত সেটিংসে একটি রোগ-নির্দিষ্ট চিকিত্সা আলোচনাকে সমর্থন করতে পারে, কিন্তু কোনটিই সর্বজনীন প্রতিক্রিয়া গ্যারান্টি নয়। সহ-পরিবর্তন, পূর্বের থেরাপি, পাথওয়ে ফিডব্যাক এবং ব্যবহৃত অ্যাস সবই ব্যাখ্যাকে প্রভাবিত করে। GeneAnalyses এই সীমানা ব্যাখ্যা করে এবং চিকিত্সা নির্বাচন করে না।

কী টেকওয়েজ

• ·PIK3CA অ্যাক্টিভেশন PIP3 এর উৎপাদন বাড়ায়; PTEN ক্ষতি তার অপসারণ হ্রাস করে; AKT1 E17K একটি ডাউনস্ট্রিম কিনেসের ঝিল্লি নিয়োগকে পরিবর্তন করে।
• ·বিভিন্ন PIK3CA হটস্পট বিভিন্ন কাঠামোগত প্রক্রিয়া ব্যবহার করতে পারে, তাই সঠিক বৈকল্পিক বিষয়।
• ·PTEN ক্রম, অনুলিপি সংখ্যা এবং প্রোটিন অভিব্যক্তি সম্পর্কিত কিন্তু অ-সমতুল্য পরিমাপ।
• ·AKT1 E17K একটি নির্দিষ্ট পুনরাবৃত্ত পরিবর্তন এবং প্রতিটি AKT1 ভেরিয়েন্টে সাধারণীকরণ করা উচিত নয়।
• ·ক্লিনিকাল প্রমাণ অবশ্যই বায়োমার্কার, অ্যাস, টিউমার সেটিং এবং পদ্ধতির নাম দিতে হবে; পাথওয়ে কনভারজেন্স একা লাভ স্থাপন করে না।