রিসেপ্টর টাইরোসিন কাইনেস (RTKs) হল ট্রান্সমেমব্রেন প্রোটিন যা বহির্কোষী বৃদ্ধির ফ্যাক্টর সংকেতকে আন্তঃকোষীয় কাইনেস কার্যকলাপে রূপান্তর করে, প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার ক্যাসকেড শুরু করে। মানব জিনোমে ~58 RTK এনকোড করা আছে (ErbB, VEGFR, MET, FGFR, RET, ALK, ROS1 পরিবার), মিউটেশন, পরিবর্ধন বা অটোক্রাইন লিগ্যান্ড লুপের মাধ্যমে RTK ডিসরেগুলেশন কার্সিনোমার সবচেয়ে সাধারণ অনকোজেনিক ঘটনাগুলির মধ্যে একটি। সমালোচনামূলকভাবে, RTKs হল থেরাপিউটিক টার্গেটিং-এর জন্য অনকোপ্রোটিনগুলির সবচেয়ে ট্র্যাক্টেবল শ্রেণী — উভয়ই ছোট-অণু TKI যা এটিপি-বাইন্ডিং পকেট দখল করে এবং এককোষী ডোমেনকে লক্ষ্য করে মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি দ্বারা।
লিগান্ড বাইন্ডিং RTK ডাইমেরাইজেশনকে প্ররোচিত করে, যা অন্তঃকোষীয় টাইরোসিন অবশিষ্টাংশের ট্রান্স-অটোফসফোরিলেশনকে ট্রিগার করে। এই ফসফোটাইরোসাইনগুলি SH2-ডোমেন-ধারণকারী অ্যাডাপ্টার প্রোটিনগুলির (GRB2, SHC, p85/PI3K) জন্য ডকিং প্ল্যাটফর্ম হিসাবে কাজ করে, RAS/MAPK এবং PI3K/AKT ক্যাসকেডগুলিকে সক্রিয় করে এমন সিগন্যালিং কমপ্লেক্সগুলির সমাবেশকে স্ক্যাফোল্ডিং করে৷ সি-সিবিএল-মধ্যস্থ RTK সর্বব্যাপীকরণ এবং লাইসোসোমাল অবক্ষয় এবং PTEN/ফসফেটেস-মধ্যস্থিত PIP3 ডিফসফোরিলেশন দ্বারা সিগন্যাল সমাপ্তি অর্জন করা হয়।
লিগান্ড বাইন্ডিং RTK ডাইমেরাইজেশনকে প্ররোচিত করে, যা অন্তঃকোষীয় টাইরোসিন অবশিষ্টাংশের ট্রান্স-অটোফসফোরিলেশনকে ট্রিগার করে। এই ফসফোটাইরোসাইনগুলি SH2-ডোমেন-ধারণকারী অ্যাডাপ্টার প্রোটিনগুলির (GRB2, SHC, p85/PI3K) জন্য ডকিং প্ল্যাটফর্ম হিসাবে কাজ করে, RAS/MAPK এবং PI3K/AKT ক্যাসকেডগুলিকে সক্রিয় করে এমন সিগন্যালিং কমপ্লেক্সগুলির সমাবেশকে স্ক্যাফোল্ডিং করে৷ সি-সিবিএল-মধ্যস্থ RTK সর্বব্যাপীকরণ এবং লাইসোসোমাল অবক্ষয় এবং PTEN/ফসফেটেস-মধ্যস্থিত PIP3 ডিফসফোরিলেশন দ্বারা সিগন্যাল সমাপ্তি অর্জন করা হয়।
রিসেপ্টর টাইরোসিন কিনেস অ্যাক্টিভেশন
ডাইমেরাইজড RTK কাইনেস ডোমেনগুলি একটি অসমমিতিক কনফিগারেশন গ্রহণ করে: একটি কিনেস (অ্যাক্টিভেটর) অনুঘটকভাবে অন্যটিতে (রিসিভার) টাইরোসাইনগুলিকে ফসফরিলেট করে। ফসফোটাইরোসিনের প্যাটার্ন নির্ধারণ করে যে কোন সিগন্যালিং পথগুলি অগ্রাধিকারমূলকভাবে সক্রিয় করা হয়েছে।
HER3 (kinase-dead RTK) হল ErbB পরিবারের সবচেয়ে শক্তিশালী PI3K অ্যাক্টিভেটর যার কারণে 6 YXXM মোটিফ যা সরাসরি p85-PI3K নিয়োগ করে। HER2/HER3 হেটেরোডাইমারগুলি অ্যাডাপ্টার ইন্টারমিডিয়েটের প্রয়োজন ছাড়াই সর্বাধিক PI3K/AKT সিগন্যালিং তৈরি করে — HER2-পরিবর্ধিত টিউমারগুলির ব্যতিক্রমী প্রো-সারভাইভাল ড্রাইভ ব্যাখ্যা করে।
c-CBL E3 ligase Tyr1045-এ সক্রিয় EGFR-কে সর্বজনীন করে, ক্ল্যাথ্রিন-কোটেড ভেসিকল বা ম্যাক্রোপিনোসাইটোসিসের মাধ্যমে রিসেপ্টর ইন্টারনালাইজেশনের প্রচার করে। এন্ডোসোমাল রিসেপ্টরগুলি হয় অবনমিত (লাইসোসোমাল) বা পুনর্ব্যবহৃত (Rab11-নির্ভর)। ক্যান্সারে অটোক্রাইন লিগ্যান্ড লুপ এই প্রক্রিয়াটিকে পরাস্ত করে।
ক্যান্সার RTKs এর মাধ্যমে শোষণ করে: kinase ডোমেন মিউটেশন সক্রিয় করা (EGFR exon 19 del/L858R), জিন পরিবর্ধন বৃদ্ধি পৃষ্ঠ রিসেপ্টর ঘনত্ব (HER2, EGFR), অটোক্রাইন লিগ্যান্ড লুপস (ক্লিয়ার সেল আরসিসিতে ভিইজিএফএ), লিগ্যান্ড-ইনডিপেনডেন্ট অ্যাক্টিভিটি এবং লিগ্যান্ড-ইনডিপেনডেন্ট ইন জিন। অনকোজেনিক ফিউশন প্রোটিন (EML4-ALK, RET ফিউশন)।
RTK-অ্যাক্টিভেটিং পরিবর্তনগুলি নাটকীয়ভাবে ভিন্ন পূর্বাভাস এবং চিকিত্সার প্রতিক্রিয়া সহ আণবিকভাবে স্বতন্ত্র ক্যান্সার উপপ্রকারকে সংজ্ঞায়িত করে। EGFR-মিউট্যান্ট NSCLC-এর ওসিমেরটিনিবের উপর 18+ মাসের মাঝারি PFS আছে (কেমোথেরাপিতে ~6 মাস)। HER2+ স্তন ক্যান্সার 5 বছরের বেঁচে থাকা HER2-নির্দেশিত থেরাপির মাধ্যমে ~50% থেকে >90% এ বেড়েছে। ALK-পুনঃবিন্যস্ত NSCLC 75% রেসপন্স রেট দিয়ে lorlatinib-এর প্রতি সাড়া দেয়।
রিসেপ্টর-নির্দেশিত থেরাপির মধ্যে রয়েছে অ্যান্টিবডি, কাইনেজ ইনহিবিটরস, বাইস্পেসিফিক অ্যান্টিবডি এবং অ্যান্টিবডি-ড্রাগ কনজুগেটস, তবে প্রতিটি এজেন্ট একটি নির্দিষ্ট রিসেপ্টর অবস্থাকে স্বীকৃতি দেয় এবং ইঙ্গিত-নির্দিষ্ট প্রমাণ রয়েছে। প্রতিরোধের সাথে সেকেন্ডারি টার্গেট পরিবর্তন, বাইপাস সিগন্যালিং, পরিবর্তিত ওষুধ সরবরাহ বা হিস্টোলজিক রূপান্তর জড়িত থাকতে পারে; প্যাটার্নটি ভিন্নধর্মী এবং একটি টাইমলাইনে অনিবার্য নয়। Sacituzumab govitecan TROP2 কে লক্ষ্য করে এবং সাধারণ RTK-নির্দেশিত এজেন্ট হিসাবে ব্যাখ্যা করা উচিত নয়।
কি HER2 কে অন্যান্য ErbB ফ্যামিলি রিসেপ্টর থেকে আলাদা করে?
HER2 একটি পরিচিত অ্যাক্টিভেটিং লিগ্যান্ডের অভাবের (এটি একটি 'অনাথ' রিসেপ্টর) এবং EGFR, HER3 এবং HER4-এর জন্য পছন্দের হেটেরোডিমারাইজেশন অংশীদার হওয়ার ক্ষেত্রে অনন্য। HER2-এর kinase ডোমেন গঠনগতভাবে সক্রিয় এবং সর্বদা অসমমিতিক ডাইমারে 'অ্যাক্টিভেটর' কাইনেস হিসাবে কাজ করে - কোনো লিগ্যান্ডের প্রয়োজন ছাড়াই ড্রাইভিং সিগন্যালিংয়ে পরিবর্ধনকে অত্যন্ত কার্যকর করে তোলে।
কেন কেআরএএস-মিউট্যান্ট কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে অ্যান্টি-ইজিএফআর অ্যান্টিবডি (সেটুক্সিমাব) ব্যর্থ হয়?
Cetuximab EGFR এক্সট্রা সেলুলার ডোমেন ব্লক করে, লিগ্যান্ড বাঁধাই এবং রিসেপ্টর সক্রিয়করণ প্রতিরোধ করে। যাইহোক, যদি কেআরএএস গঠনগতভাবে অনকোজেনিক মিউটেশনের কারণে জিটিপি-লক হয়ে থাকে, তবে আপস্ট্রিম ইজিএফআর অবস্থা নির্বিশেষে কেআরএএস ক্রমাগত সংকেত দেয়। অ্যান্টি-ইজিএফআর থেরাপির মিউটেশন পয়েন্টের নিচের দিকে কোন প্রভাব নেই — সেটুক্সিমাব বা প্যানিটুমুমাব নির্ধারণের আগে বাধ্যতামূলক আরএএস পরীক্ষার ব্যাখ্যা করে।
এনএসসিএলসি-তে সংবেদনশীল EGFR মিউটেশন, কীভাবে আণবিক পরীক্ষাকে ব্যাখ্যা করা হয় এবং কীভাবে T790M, C797S, MET পরিবর্ধন এবং অন্যান্য প্রতিরোধের প্রক্রিয়াগুলি পৃথক হয় তা বুঝুন।
কীভাবে HER2 জিন পরিবর্ধন গঠনমূলক রিসেপ্টর সংকেতকে চালিত করে, কীভাবে ট্রাস্টুজুমাব এবং অ্যান্টিবডি-ড্রাগ কনজুগেটগুলি HER2 ওভার এক্সপ্রেশনকে শোষণ করে এবং HER2-নিম্ন চিকিত্সার কৌশলগুলি উদীয়মান করে।
কীভাবে KRAS মিউটেশনগুলি EGFR→KRAS→BRAF→MEK→ERK ক্যাসকেডকে গঠনমূলক সক্রিয়করণে লক করে, কেন KRAS 40 বছর ধরে অপ্রতিরোধ্য ছিল, G12C কোভ্যালেন্ট ইনহিবিটররা কীভাবে কাজ করে, এবং EGFR-মধ্যস্থতা প্রতিরোধের সংমিশ্রণ কৌশলগুলি।
TP53, KRAS, এবং BRCA1 এর বাস্তব উদাহরণ সহ জানুন কিভাবে বিভিন্ন ধরনের জিন মিউটেশন — পয়েন্ট মিউটেশন, ডিলিটেশন, অ্যামপ্লিফিকেশন এবং ফিউশন — ক্যান্সার এবং উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত রোগকে চালিত করে।
EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK ক্যান্সারে সিগন্যালিং পাথওয়ে
ইজিএফআর সিগন্যালিং পাথওয়ে এক্সট্রা সেলুলার ইজিএফ বাইন্ডিংকে আন্তঃকোষীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সংকেতে রূপান্তর করে…
RAS/MAPK সিগন্যালিং পাথওয়ে
RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) ক্যাসকেড হল ইউক্যারিওতে সবচেয়ে প্রাচীন এবং সংরক্ষিত প্রলিফারেটিভ সিগন্যালিং পথগুলির মধ্যে একটি…
PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং পাথওয়ে
PI3K/AKT/mTOR পাথওয়ে কোষের বেঁচে থাকা, বৃদ্ধি এবং আমাকে নিয়ন্ত্রণ করতে বৃদ্ধি-ফ্যাক্টর, পুষ্টি এবং শক্তি সংকেতকে একীভূত করে…
অ্যাপোপটোসিস নিয়ন্ত্রক
অ্যাপোপটোসিস - প্রোগ্রাম করা কোষের মৃত্যু - হল কোষের চূড়ান্ত টিউমার-দমনকারী প্রক্রিয়া, যা অপ্রতিরোধ্য কোষগুলিকে নির্মূল করে।…
সেল সাইকেল রেগুলেশন জিন
কোষ বিভাজন সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) এবং তাদের সাইক্লিন রেগুলা থেকে নির্মিত একটি জৈব রাসায়নিক অসিলেটর দ্বারা পরিচালিত হয়…
ডিএনএ ড্যামেজ রেসপন্স জিন
প্রতিটি মানব কোষ প্রতিদিন আনুমানিক 70,000 DNA ক্ষতির ঘটনা বজায় রাখে, যার মধ্যে বেস অক্সিডেশন এবং প্রতিলিপি ই…