আরএএস/আরএএফ/এমইকে/ইআরকে (এমএপিকে) ক্যাসকেড হল ইউক্যারিওটে সবচেয়ে প্রাচীন এবং সংরক্ষিত প্রলিফারেটিভ সিগন্যালিং পথগুলির মধ্যে একটি, খামির থেকে মানুষে। KRAS, BRAF, বা NRAS মিউটেশনগুলি - প্রতিটি গঠনগতভাবে বিভিন্ন নোডে পাথওয়ে সক্রিয় করে - সমস্ত মানব ক্যান্সারের প্রায় 40%-এ সম্মিলিতভাবে উপস্থিত থাকে। পথটি প্রলিফারেটিভ জিন (সাইক্লিন ডি 1, এমওয়াইসি, এফওএস, জুন) এবং বেঁচে থাকার জিন (বিসিএল2-পরিবারের সদস্যদের) ট্রান্সক্রিপশন চালায়, এটিকে একটি কেন্দ্রীয় অনকোজেনিক অক্ষ এবং উচ্চ-প্রধান থেরাপিউটিক লক্ষ্য করে তোলে।
RTK অ্যাক্টিভেশন মেমব্রেনে GRB2–SOS নিয়োগ করে, যেখানে SOS RAS-এ GDP→GTP বিনিময়কে অনুঘটক করে। GTP-RAS BRAF (এবং CRAF) RBD ডোমেনকে আবদ্ধ করে, RAF dimerisation এবং kinase সক্রিয়করণের প্রচার করে। RAF ফসফরিলেট MEK1/2, যা দ্বৈতভাবে ERK1/2 ফসফরিলেট করে। নিউক্লিয়ার ERK ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর (ELK1, FOS, JUN, MYC) সক্রিয় করে, যখন সাইটোপ্লাজমিক ERK অনুবাদমূলক নিয়ন্ত্রণ এবং রাইবোসোম বায়োজেনেসিসের জন্য RSK এবং MNK কাইনেস সক্রিয় করে।
RTK অ্যাক্টিভেশন মেমব্রেনে GRB2–SOS নিয়োগ করে, যেখানে SOS RAS-এ GDP→GTP বিনিময়কে অনুঘটক করে। GTP-RAS BRAF (এবং CRAF) RBD ডোমেনকে আবদ্ধ করে, RAF dimerisation এবং kinase সক্রিয়করণের প্রচার করে। RAF ফসফরিলেট MEK1/2, যা দ্বৈতভাবে ERK1/2 ফসফরিলেট করে। নিউক্লিয়ার ERK ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর (ELK1, FOS, JUN, MYC) সক্রিয় করে, যখন সাইটোপ্লাজমিক ERK অনুবাদমূলক নিয়ন্ত্রণ এবং রাইবোসোম বায়োজেনেসিসের জন্য RSK এবং MNK কাইনেস সক্রিয় করে।
RAS/MAPK সিগন্যালিং ক্যাসকেড
KRAS (এবং HRAS, NRAS) এ SOS GDP→GTP বিনিময়কে অনুঘটক করে। GTP-RAS সুইচ I এবং II লুপগুলিতে গঠনমূলক পরিবর্তনের মধ্য দিয়ে, RAF RBD ডোমেনের জন্য উচ্চ সখ্যতা সহ একটি প্রভাবক-বাইন্ডিং পৃষ্ঠ তৈরি করে।
GTP-RAS ঝিল্লিতে BRAF এবং CRAF নিয়োগ করে। BRAF-CRAF heterodimerisation বা BRAF হোমোডিমারাইজেশন Ser365/Ser729-এ অটোইনহিবিটরি 14-3-3 পরিচিতি থেকে মুক্তি দেয়, কাইনেস ডোমেন সক্রিয়করণের অনুমতি দেয়। BRAF V600E এই ধাপটিকে সম্পূর্ণভাবে বাইপাস করে, একটি গঠনমূলকভাবে সক্রিয় মনোমার হিসাবে সংকেত দেয়।
Ser218/Ser222 এ MEK1 এবং Ser222/Ser226 এ MEK2 সক্রিয় RAF ফসফরিলেটস। MEK হল একটি দ্বৈত-নির্দিষ্ট কাইনেস — এটি অবশ্যই ERK-তে Thr এবং Tyr উভয়কেই ফসফরিলেট করতে হবে। MEK এর সংকীর্ণ সাবস্ট্রেটের নির্দিষ্টতা (শুধুমাত্র ERK) MEK ইনহিবিটরকে অত্যন্ত নির্দিষ্ট করে তোলে।
Phospho-MEK দ্বৈতভাবে Thr202/Tyr204-এ ERK1 এবং Thr185/Tyr187-এ ERK2 ফসফরিলেট করে। সক্রিয় ERK ডাইমারাইজ করে এবং নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরিত করে যেখানে এটি ELK1, MYC, FOS এবং RSK ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলিকে ফসফরিলেট করে। নিউক্লিয়ার ERK আউটপুট সাইক্লিন ডি 1, এমওয়াইসি এবং অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক প্রোটিন এক্সপ্রেশন চালায়।
একাধিক সেরিনে ERK ফসফরিলেটস SOS1, GRB2 বিচ্ছিন্নকরণ এবং SOS নিষ্ক্রিয়করণের প্রচার করে। এছাড়াও ERK BRAF এবং CRAF কে নিরোধক স্থানে ফসফরিলেট করে, প্রশস্ততা-সীমিত নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া তৈরি করে। অনকোজেনিক KRAS/BRAF মিউটেশনগুলি আংশিকভাবে এই প্রতিক্রিয়া প্রক্রিয়াগুলিকে ব্যাহত করে, সর্বাধিক ERK আউটপুট বজায় রাখে।
KRAS ~90% অগ্ন্যাশয়ে, ~40% কোলোরেক্টাল এবং ~25% ফুসফুসের অ্যাডেনোকার্সিনোমাসে পরিবর্তিত হয় — যা সম্মিলিতভাবে কঠিন টিউমার জুড়ে এটিকে সবচেয়ে সাধারণভাবে পরিবর্তিত অনকোজিনে পরিণত করে। BRAF V600E ~50% মেলানোমাস, ~60% প্যাপিলারি থাইরয়েড ক্যান্সার, এবং ~10% কোলোরেক্টাল ক্যান্সার চালায়। মেলানোমাসের ~20% ক্ষেত্রে NRAS মিউটেশন ঘটে। RAS/MAPK পাথওয়ে অ্যাক্টিভেশনের সর্বব্যাপীতার মানে হল প্রায় অর্ধেক ক্যান্সার রোগীর এই ক্যাসকেডে সরাসরি মিউটেশন সহ একটি টিউমার রয়েছে।
BRAF V600E-টার্গেটেড থেরাপি (ডাব্রাফেনিব + ট্রামেটিনিব) ~12-15 মাসের মাঝারি PFS সহ মেলানোমাতে ~70% প্রতিক্রিয়া হার অর্জন করে। KRAS G12C ইনহিবিটর (সোটোরাসিব, অ্যাডাগ্রাসিব) NSCLC-তে ~35-40% প্রতিক্রিয়া হার অর্জন করে। MEK ইনহিবিটরস (trametinib, cobimetinib, binimetinib) BRAF ইনহিবিটারের সাথে ব্যবহার করা হয় প্যারাডক্সিক্যাল ERK অ্যাক্টিভেশন প্রতিরোধ করতে। G12D এবং অন্যান্য মিউটেশনকে লক্ষ্য করে RAS ইনহিবিটারগুলি ক্লিনিকাল ট্রায়ালে রয়েছে, সম্ভাব্যভাবে অগ্ন্যাশয় ক্যান্সারের লক্ষ্যযোগ্যতা প্রসারিত করে।
কেন BRAF ইনহিবিটারদের MEK ইনহিবিটর কম্বিনেশন থেরাপির প্রয়োজন হয়?
BRAF ইনহিবিটর (vemurafenib, dabrafenib) BRAF-CRAF heterodimerisation প্রচার করে RAS-ওয়াইল্ড-টাইপ কোষে ERK-কে প্যারাডক্সিকভাবে সক্রিয় করে। ড্রাগ-বাউন্ড BRAF অ্যাসিমেট্রিক ডাইমারে একটি 'অ্যাক্টিভেটর' হিসেবে কাজ করে, CRAF কে ট্রানস্যাক্টিভেট করে এবং ড্রাগ-বাউন্ড মনোমারকে বাইপাস করে। একটি MEK ইনহিবিটর (ট্রামেটিনিব) ডাউনস্ট্রিম যুক্ত করা এই প্যারাডক্সিকাল ERK সক্রিয়করণকে বাধা দেয় এবং প্রতিরোধকে বিলম্বিত করে।
KRAS G12C এবং G12D টার্গেটিং এর মধ্যে পার্থক্য কি?
G12C ইনহিবিটরস (সোটোরাসিব, অ্যাডাগ্রাসিব) 12 নম্বর অবস্থানে অনন্য সিস্টাইনকে কাজে লাগায়, সমবায়ীভাবে একটি বন্ধন গঠন করে যা KRAS কে নিষ্ক্রিয় GDP-বাউন্ড অবস্থায় লক করে। G12D (সবচেয়ে সাধারণ KRAS মিউটেশন, অগ্ন্যাশয়ের ক্যান্সারে প্রভাবশালী) এই সিস্টাইনের অভাব রয়েছে। নন-কোভ্যালেন্ট বা বিকল্প সমযোজী কৌশল ব্যবহার করে G12D ইনহিবিটররা প্রাথমিক ক্লিনিকাল বিকাশে রয়েছে, MRTX1133 প্রতিশ্রুতিবদ্ধ প্রাক-ক্লিনিকাল কার্যকলাপ দেখাচ্ছে।
এনএসসিএলসি-তে সংবেদনশীল EGFR মিউটেশন, কীভাবে আণবিক পরীক্ষাকে ব্যাখ্যা করা হয় এবং কীভাবে T790M, C797S, MET পরিবর্ধন এবং অন্যান্য প্রতিরোধের প্রক্রিয়াগুলি পৃথক হয় তা বুঝুন।
কীভাবে KRAS মিউটেশনগুলি EGFR→KRAS→BRAF→MEK→ERK ক্যাসকেডকে গঠনমূলক সক্রিয়করণে লক করে, কেন KRAS 40 বছর ধরে অপ্রতিরোধ্য ছিল, G12C কোভ্যালেন্ট ইনহিবিটররা কীভাবে কাজ করে, এবং EGFR-মধ্যস্থতা প্রতিরোধের সংমিশ্রণ কৌশলগুলি।
কীভাবে BRAF V600E MEK-ERK সংকেত সক্রিয় করে, কেন চিকিত্সার প্রমাণ টিউমার বংশের দ্বারা পৃথক হয় এবং কীভাবে প্রতিক্রিয়া এবং প্রতিরোধের আকার ব্যাখ্যা করে।
কীভাবে প্রোটো-অনকোজিনগুলি পয়েন্ট মিউটেশন, পরিবর্ধন এবং ট্রান্সলোকেশনের মাধ্যমে অনকোজিনে পরিণত হয় — এবং কীভাবে আধুনিক লক্ষ্যযুক্ত থেরাপিগুলি অনকোজিন নির্ভরতাকে কাজে লাগায়।
EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK ক্যান্সারে সিগন্যালিং পাথওয়ে
ইজিএফআর সিগন্যালিং পাথওয়ে এক্সট্রা সেলুলার ইজিএফ বাইন্ডিংকে আন্তঃকোষীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সংকেতে রূপান্তর করে…
রিসেপ্টর টাইরোসিন কিনেস নেটওয়ার্ক
রিসেপ্টর টাইরোসিন কাইনেস (RTKs) হল ট্রান্সমেমব্রেন প্রোটিন যা বহির্কোষী বৃদ্ধির ফ্যাক্টর সংকেতকে ইন্ট্রাক-এ রূপান্তরিত করে।…
অ্যাপোপটোসিস নিয়ন্ত্রক
অ্যাপোপটোসিস - প্রোগ্রাম করা কোষের মৃত্যু - হল কোষের চূড়ান্ত টিউমার-দমনকারী প্রক্রিয়া, যা অপ্রতিরোধ্য কোষগুলিকে নির্মূল করে।…
সেল সাইকেল রেগুলেশন জিন
কোষ বিভাজন সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) এবং তাদের সাইক্লিন রেগুলা থেকে নির্মিত একটি জৈব রাসায়নিক অসিলেটর দ্বারা পরিচালিত হয়…
PI3K/AKT/mTOR সিগন্যালিং পাথওয়ে
PI3K/AKT/mTOR পাথওয়ে কোষের বেঁচে থাকা, বৃদ্ধি এবং আমাকে নিয়ন্ত্রণ করতে বৃদ্ধি-ফ্যাক্টর, পুষ্টি এবং শক্তি সংকেতকে একীভূত করে…
ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর অনকোজিনস
ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর হল প্রোটিন যা ডিএনএ নিয়ন্ত্রক ক্রমগুলিকে আবদ্ধ করে এবং লক্ষ্য জিনের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করে। যখন মি…