ক্যান্সারে অনকোজিন: প্রক্রিয়া এবং লক্ষ্যযুক্ত থেরাপি

অনকোজিন সক্রিয়করণের প্রক্রিয়া

প্রোটো-অনকোজিন — স্বাভাবিক বৃদ্ধি-উন্নয়নকারী জিন — লাভ-অফ-ফাংশন পরিবর্তনের মাধ্যমে অনকোজিনে রূপান্তরিত হয় যা এনকোড করা প্রোটিনকে গঠনমূলকভাবে সক্রিয় বা অতিপ্রকাশ করে। তিনটি প্রাথমিক প্রক্রিয়া কাজ করে: পয়েন্ট মিউটেশন (KRAS G12C, BRAF V600E) যা প্রোটিন কার্যকলাপ বা গঠন পরিবর্তন করে; জিন পরিবর্ধন (HER2, MYC, CDK4) যা জিনের অনুলিপি সংখ্যার সমানুপাতিকভাবে প্রোটিনের অভিব্যক্তি বাড়ায়; এবং ক্রোমোসোমাল ট্রান্সলোকেশন ফিউশন অনকোপ্রোটিন তৈরি করে (CML-এ BCR-ABL, NSCLC-তে EML4-ALK) বা শক্তিশালী ট্রান্সক্রিপশনাল কন্ট্রোলের অধীনে একটি জিন স্থাপন (বার্কিট লিম্ফোমায় MYC)।

অনকোজিনগুলি প্রায়ই একটি প্রভাবশালী সেলুলার পরিবর্তনের মাধ্যমে সক্রিয় হয়, যেখানে অনেক টিউমার দমনকারী বাইলেলিক বা বহু-পদক্ষেপের ঘটনাগুলির মাধ্যমে কার্যকারিতা হারায়। এটি একটি ব্যতিক্রম-মুক্ত নিয়মের পরিবর্তে একটি দরকারী কাঠামো: ডোজ, প্রভাবশালী-নেতিবাচক প্রভাব, হ্যাপ্লোইনসফিসিয়েন্সি, এপিজেনেটিক সাইলেন্সিং এবং টিউমার প্রসঙ্গ এটিকে জটিল করে তোলে। টিউমার জেনেটিক্স এবং উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত-ঝুঁকির পরামর্শও বিভিন্ন প্রশ্নের উত্তর দেয় এবং এক আধিপত্যের নিয়মে একত্রিত হওয়া উচিত নয়।

অনকোজিন আসক্তি এবং লক্ষ্যযুক্ত থেরাপি

অনকোজিন আসক্তি অন্যান্য পরিবর্তন সত্ত্বেও একটি ড্রাইভার বা সংকেত অবস্থার উপর অসম নির্ভরতা বর্ণনা করে। বংশ, ড্রাগ এক্সপোজার এবং সহ-পরিবর্তনের উপর নির্ভর করে নিষেধাজ্ঞা অ্যাপোপটোসিস, বৃদ্ধি রোধ, পার্থক্য বা সামান্য প্রতিক্রিয়া তৈরি করতে পারে। একটি নিশ্চিত ড্রাইভার দ্রুত রিগ্রেশন গ্যারান্টি ছাড়া একটি চিকিত্সা অনুমান সমর্থন করতে পারেন.

লক্ষ্যে পরিবর্তন, বাইপাস সিগন্যালিং, ফেনোটাইপিক বা হিস্টোলজিক্যাল পরিবর্তন, পরিবর্তিত ওষুধ পরিচালনা, মাইক্রোএনভায়রনমেন্টাল সাপোর্ট বা পূর্ব-বিদ্যমান সাবক্লোনের স্থিরতার মাধ্যমে প্রতিরোধের উদ্ভব হতে পারে। সেকেন্ডারি টার্গেট ভেরিয়েন্ট যেমন EGFR T790M এবং ABL T315I গুরুত্বপূর্ণ উদাহরণ, প্রায় সার্বজনীন প্রতিরোধের টেমপ্লেট নয়।

ঐতিহাসিক উত্স: রাউস সারকোমা থেকে সেলুলার আরএএস পর্যন্ত

অনকোজিন ধারণার উৎপত্তি ভাইরোলজিতে। 1911 সালে, Peyton Rous দেখিয়েছিলেন যে একটি মুরগির সারকোমা থেকে কোষ-মুক্ত ফিল্ট্রেট স্বাস্থ্যকর মুরগিতে ক্যান্সার প্রেরণ করতে পারে - প্রথম প্রমাণ যে একটি সংক্রামক এজেন্ট ক্যান্সার সৃষ্টি করতে পারে, যদিও আণবিক ভিত্তিটি 65 বছর ধরে অজানা ছিল (1966 সালে নোবেল পুরস্কার দেওয়া হয়েছিল)। আণবিক অগ্রগতি ঘটে যখন বিশপ এবং ভার্মাস 1976 সালে দেখিয়েছিলেন যে রুস সারকোমা ভাইরাসের ভি-এসআরসি অনকোজিন কোনও ভাইরাল জিন নয় বরং একটি স্বাভাবিক কোষীয় প্রোটো-অনকোজিন (সি-এসআরসি) এর একটি বন্দী এবং পরিবর্তিত সংস্করণ যা প্রজাতি জুড়ে স্বাস্থ্যকর কোষের জিনোমে উপস্থিত রয়েছে - যা বিদেশী-ক্যান্সারকে স্বাভাবিক করে না-ক্যান্সার সৃষ্টি করে। সিকোয়েন্স (নোবেল পুরস্কার 1989)।

ভাইরাল থেকে হিউম্যান অনকোলজিতে সমালোচনামূলক ধারণাগত উল্লম্ফন ঘটেছিল 1982 সালে যখন তিনটি স্বতন্ত্র গোষ্ঠী আরএএসকে মানব টিউমারে (মূত্রাশয় কার্সিনোমা) বিন্দু পরিব্যক্তি দ্বারা সক্রিয় প্রথম অনকোজিন হিসাবে চিহ্নিত করেছিল। এই একক আবিষ্কার - যে HRAS-এ একটি G12V প্রতিস্থাপন NIH 3T3 ফাইব্রোব্লাস্টগুলিকে রূপান্তরিত করার জন্য যথেষ্ট ছিল - অনকোজিন সক্রিয়করণের জন্য বিন্দু পরিব্যক্তির দৃষ্টান্ত স্থাপন করেছে এবং RAS কে পরবর্তী 40 বছর ধরে ক্যান্সার জীববিজ্ঞানে সবচেয়ে নিবিড়ভাবে অধ্যয়ন করা অনকোজিন বানিয়েছে। সবচেয়ে সাধারণভাবে পরিবর্তিত মানব অনকোজিন হিসাবে KRAS-এর পরবর্তী শনাক্তকরণ, এবং KRAS G12C-এর জন্য 2021 সালে সোটোরাসিবের অনুমোদন, 1982 সালের আবিষ্কার থেকে প্রথম অনুমোদিত সরাসরি KRAS ইনহিবিটারে লুপ বন্ধ করে দেয়।

কী টেকওয়েজ

• ·প্রোটো-অনকোজিনগুলি প্রভাবশালী লাভ-অফ-ফাংশন পরিবর্তনের মাধ্যমে অনকোজিনে রূপান্তরিত হয় - পয়েন্ট মিউটেশন (KRAS G12C), পরিবর্ধন (HER2, MYC), বা ট্রান্সলোকেশন (BCR-ABL, EML4-ALK) - তাদের টিউমার দমনকারী থেকে আলাদা করে যা সক্রিয়করণের প্রয়োজন হয়।
• ·অনকোজিন আসক্তি একটি আপেক্ষিক নির্ভরতা বর্ণনা করে যা থেরাপিউটিক নির্বাচনকে সমর্থন করতে পারে, তবে এটি প্রতিক্রিয়ার গভীরতা বা সময়কালের গ্যারান্টি দেয় না।
• ·অর্জিত প্রতিরোধের মধ্যে লক্ষ্য ভেরিয়েন্ট, বাইপাস সিগন্যালিং, সেল-স্টেট পরিবর্তন, ফার্মাকোলজি বা মাইক্রোএনভায়রনমেন্টাল সহায়তা জড়িত থাকতে পারে।
• ·মানব ক্যান্সারে মিউটেশন দ্বারা চিহ্নিত প্রথম অনকোজিনটি ছিল 1982 সালে RAS (HRAS G12V in Bladder carcinoma), বিন্দু পরিব্যক্তির দৃষ্টান্ত স্থাপন করে যা আধুনিক নির্ভুল অনকোলজির অন্তর্গত।
• ·অনেক অনকোজেনিক কাইনেস ওষুধের লক্ষ্যবস্তু, তবে একটি আণবিক অনুসন্ধান অবশ্যই একটি রোগ-, বৈকল্পিক-, পরীক্ষা- এবং নিয়ম-নির্দিষ্ট প্রমাণের উত্সের সাথে মেলে।