কিভাবে MYC ক্যান্সারে অনকোজেনিক ট্রান্সক্রিপশনাল অ্যামপ্লিফিকেশন চালায়

একটি প্রসঙ্গ-নির্ভর ট্রান্সক্রিপশনাল অ্যামপ্লিফায়ার হিসাবে MYC

MYC–MAX অনেক প্রবর্তক এবং বর্ধককে আবদ্ধ করে এবং ইতিমধ্যে সক্রিয় প্রোগ্রামের অভিব্যক্তি বাড়াতে পারে, কিন্তু 'ইউনিভার্সাল অ্যামপ্লিফায়ার' মডেলটি সব-বা-কোনও নিয়ম নয়। MYC এছাড়াও ক্রম পছন্দ দেখায়, বংশ-নির্দিষ্ট কারণগুলির সাথে যোগাযোগ করে এবং নির্বাচিত জিনগুলিকে দমন বা পরোক্ষভাবে পরিবর্তন করতে পারে। MYC প্রাচুর্য, ক্রোমাটিন অ্যাক্সেসিবিলিটি এবং পরীক্ষামূলক সিস্টেমের সাথে পরিলক্ষিত আউটপুট পরিবর্তন হয়।

MYC RNA পলিমারেজ I এবং III আউটপুট এবং রাইবোসোমাল এবং বিপাকীয় জিনের অভিব্যক্তি বৃদ্ধি করতে পারে, প্রসারিত কোষে জৈব সংশ্লেষিত ক্ষমতা প্রসারিত করে। এই নির্ভরতাগুলি রাইবোসোম-বায়োজেনেসিস, অনুবাদ এবং ট্রান্সক্রিপশনাল ইনহিবিটারগুলির অধ্যয়নকে অনুপ্রাণিত করেছে। MYC-পরিবর্তিত টিউমার জুড়ে সংবেদনশীলতা অভিন্ন নয়, এবং একটি যান্ত্রিক নির্ভরতা একটি তদন্তকারী এজেন্টের জন্য ক্লিনিকাল সুবিধা স্থাপন করে না।

MYC-চালিত মেটাবলিক রিপ্রোগ্রামিং: গ্লাইকোলাইসিস এবং গ্লুটামাইন আসক্তি

MYC গ্লাইকোলাইটিক, গ্লুটামিন-মেটাবলিজম এবং বায়োসিন্থেটিক জিনের প্রকাশ বাড়াতে পারে, যার মধ্যে LDHA, নির্বাচিত গ্লুকোজ ট্রান্সপোর্টার এবং গ্লুটামিনেজ প্রোগ্রাম রয়েছে। এই বিপাকীয় রিওয়ারিং এর মাত্রা এবং দিক নির্ভর করে পুষ্টির প্রাপ্যতা, বংশ এবং সহ-চালকের উপর; 'গ্লুটামিন আসক্তি' প্রতিটি MYC-পরিবর্তিত টিউমারের সর্বজনীন সম্পত্তির পরিবর্তে একটি পরীক্ষামূলক ফেনোটাইপ।

এই বিপাকীয় নিদর্শনগুলি গ্লুটামিনেজ, অনুবাদ এবং রেডক্স নির্ভরতার অধ্যয়নকে অনুপ্রাণিত করেছে। একটি MYC-পরিবর্ধিত সেল লাইনের কার্যকলাপ নিজেই একটি ক্লিনিকাল বায়োমার্কার স্থাপন করে না এবং চেকপয়েন্ট-প্রতিরোধের দাবির জন্য টিউমার- এবং ইমিউন-প্রসঙ্গ প্রমাণের প্রয়োজন হয়। বর্তমান ট্রায়াল স্ট্যাটাস পাথওয়ে মেকানিজম থেকে আলাদাভাবে চেক করা উচিত।

MYC-প্ররোচিত চাপ এবং সমবায় পরিবর্তন

উচ্চ MYC কার্যকলাপ কিছু মডেলে ARF-p53, BIM এবং অন্যান্য স্ট্রেস-রিসপন্স প্রোগ্রামগুলিকে নিযুক্ত করতে পারে, যা বিস্তার এবং অ্যাপোপটোসিসের মধ্যে একটি উত্তেজনা তৈরি করে। ফলাফল MYC স্তর, সময়কাল, টিস্যু এবং চেকপয়েন্টের অবস্থা এবং বেঁচে থাকার পথের উপর নির্ভর করে। MYC এমন পরিবর্তনের সাথে সহযোগিতা করতে পারে যা অ্যাপোপটোসিস কমায়, কিন্তু সমস্ত MYC-চালিত ক্যান্সারে কোনো একক সহ-পরিবর্তনের প্রয়োজন নেই।

BCL2-পরিবার সক্রিয়করণ, TP53-পাথওয়ে ব্যাঘাত এবং অন্যান্য অভিযোজন সংজ্ঞায়িত রোগগুলিতে MYC-এর সাথে সহযোগিতা করতে পারে। MYC এবং BCL2 পুনর্বিন্যাস সহ উচ্চ-গ্রেড বি-সেল লিম্ফোমা একটি নির্দিষ্ট ডায়গনিস্টিক এবং জৈবিক গোষ্ঠী গঠন করে, যেখানে অন্যান্য MYC-পরিবর্তিত ক্যান্সার বিভিন্ন সংমিশ্রণ ব্যবহার করে। BH3-মিমেটিক প্রমাণগুলি অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক নির্ভরতা, ক্যান্সারের ধরন এবং লেবেলযুক্ত বা ট্রায়াল সেটিং এর উপর নির্ভর করে; MYC স্ট্যাটাস একা একটি চিকিত্সা বায়োমার্কার নয়।

ক্যান্সারের ধরন জুড়ে MYC পরিবর্ধন, স্থানান্তর এবং অনকোজেনিক সক্রিয়করণ

MYC-পরিবারের জিনগুলিকে পরিবর্ধন, পুনর্বিন্যাস, উন্নতকারী হাইজ্যাকিং বা আপস্ট্রিম সিগন্যালিং দ্বারা সক্রিয় করা যেতে পারে। বার্কিট লিম্ফোমা সাধারণত একটি ইমিউনোগ্লোবুলিন-এমওয়াইসি পুনর্বিন্যাস বহন করে, যখন উচ্চ-গ্রেড বি-সেল লিম্ফোমা BCL2 পুনর্বিন্যাস সহ MYC বহন করতে পারে। কঠিন টিউমারে, হিস্টোলজি এবং অ্যাস দ্বারা পরিবর্ধনের প্রবণতা পরিবর্তিত হয়, তাই অপ্রচলিত প্যান-ক্যান্সার শতাংশ গুরুত্বপূর্ণ সমগোত্রীয় পার্থক্যগুলিকে অস্পষ্ট করতে পারে।

MYCN পরিবর্ধন একটি প্রতিষ্ঠিত প্রতিকূল জৈবিক বৈশিষ্ট্য যা নিউরোব্লাস্টোমা ঝুঁকি স্তরবিন্যাসে ব্যবহৃত হয়। অরোরা A পরীক্ষামূলক সিস্টেমে MYCN কে স্থিতিশীল করতে পারে, পরোক্ষ কৌশলগুলিকে অনুপ্রাণিত করে। MYC অভিব্যক্তি MAPK, PI3K–AKT এবং WNT সিগন্যালিং দ্বারাও প্রভাবিত, কিন্তু এটি সেই পথগুলির প্রতিটি পরিবর্তনের অনিবার্য বা একচেটিয়া শেষ বিন্দু নয়।

টার্গেটিং MYC: BET Bromodomain, CDK7, এবং Aurora A Inhibitors

সরাসরি MYC নিষেধাজ্ঞা চ্যালেঞ্জিং কারণ MYC আংশিকভাবে বিকৃত এবং একটি প্রচলিত গভীর অনুঘটক পকেটের অভাব রয়েছে। পরোক্ষ কৌশলগুলির মধ্যে রয়েছে MYC–MAX ফাংশন ব্যাহত করা, ট্রান্সক্রিপশনাল কো-নিয়ন্ত্রক যেমন BET প্রোটিন, অনুবাদ, বিপাক বা সিন্থেটিক নির্ভরতা। BET নিষেধাজ্ঞা নির্বাচিত মডেলগুলিতে MYC অভিব্যক্তি কমাতে পারে, কিন্তু MYC নিয়ন্ত্রণ অভিন্নভাবে সুপার-বর্ধক-নির্ভর নয় এবং সেল-লাইন এক্সপ্রেশন পরিবর্তন থেকে ক্লিনিকাল কার্যকলাপ অনুমান করা যায় না।

CDK7-, Aurora A-, BET- এবং MYC-MAX-নির্দেশিত পদ্ধতি বিভিন্ন স্তরে কাজ করে এবং প্রসঙ্গ-নির্ভর থাকে। কেউ কেউ মডেলে MYC বা MYCN আউটপুট কমাতে পারে, কিন্তু লক্ষ্যমাত্রা, বিষাক্ততা এবং ক্লিনিকাল কার্যকলাপ পৃথক প্রশ্ন। BCL2-পারিবারিক নিষেধাজ্ঞার সংমিশ্রণ হল MYC অবস্থা থেকে স্বয়ংক্রিয়ভাবে অনুসরণ করা সিদ্ধান্তের পরিবর্তে গবেষণার কৌশল।

কী টেকওয়েজ

• ·MYC বিস্তৃত সক্রিয় ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রামগুলিকে প্রসারিত করতে পারে এবং এছাড়াও জিন- এবং বংশ-নির্বাচনী প্রভাব তৈরি করতে পারে; এটি প্রতিটি সক্রিয় জিনের আক্ষরিক পরিবর্ধক নয়।
• ·MYC-চালিত স্ট্রেস অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক অভিযোজনের জন্য নির্বাচন করতে পারে, কিন্তু সহ-পরিবর্তন এবং নির্ভরতা রোগ দ্বারা পরিবর্তিত হয় এবং একটি সর্বজনীন BH3-মিমেটিক বায়োমার্কার তৈরি করে না।
• ·MYCN পরিবর্ধন নিউরোব্লাস্টোমা ঝুঁকি স্তরবিন্যাসে ব্যবহৃত হয়, যখন অরোরা A-MYCN জীববিদ্যা একটি পরোক্ষ থেরাপিউটিক গবেষণার ক্ষেত্র হিসাবে রয়ে গেছে।
• ·BET এবং CDK7 ইনহিবিটরগুলি ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রামগুলিকে পরিবর্তন করতে পারে, তবে মডেলগুলিতে MYC এক্সপ্রেশন হ্রাস একটি সর্বজনীন কার্যকারিতা বায়োমার্কার নয়।
• ·MYC এবং BCL2 পুনর্বিন্যাস একটি নির্দিষ্ট উচ্চ-গ্রেড বি-সেল লিম্ফোমা প্রসঙ্গে সংজ্ঞায়িত করে; তদন্তের সমন্বয়ের জন্য তাদের নিজস্ব ক্লিনিকাল প্রমাণ প্রয়োজন।