mTOR সিগন্যালিং এবং ক্যান্সার থেরাপি

mTORC1 বনাম mTORC2: বিভিন্ন ইনপুট, বিভিন্ন আউটপুট

mTOR দুটি কাঠামোগত এবং কার্যকরীভাবে স্বতন্ত্র কমপ্লেক্স গঠন করে। mTORC1 — এর RAPTOR সাবইউনিট দ্বারা সংজ্ঞায়িত — হল র‌্যাপামাইসিন-সংবেদনশীল কমপ্লেক্স যা গ্রোথ ফ্যাক্টর (AKT-মিডিয়াটেড RHEB অ্যাক্টিভেশন), অ্যামিনো অ্যাসিড (RAG GTPase-Ragulator লাইসোসোমাল পাথওয়ে), শক্তি (AMPK বিরোধী), এবং অক্সিজেন (REDD1-মিডিয়াটেড TSC) হাইপোক্সিয়া অ্যাক্টিভেশন সিগন্যালগুলির অধীনে। mTORC1 আউটপুট প্রোটিন সংশ্লেষণ (S6K1→রাইবোসোম বায়োজেনেসিস, 4EBP1→ক্যাপ-নির্ভর অনুবাদ), লিপিড সংশ্লেষণ (SREBP1 সক্রিয়করণ), এবং অটোফ্যাজি দমন (ULK1 Ser757 ফসফোরিলেশন) চালায়।

mTORC2-এর RICTOR সাবইউনিট দ্বারা সংজ্ঞায়িত — তীব্র রেপামাইসিন এক্সপোজারের জন্য তুলনামূলকভাবে সংবেদনশীল, যদিও দীর্ঘস্থায়ী প্রভাব কোষের ধরন অনুসারে পরিবর্তিত হয়। এটি Ser473 এ AKT কে ফসফরিলেট করে এবং PKC এবং SGK-ফ্যামিলি সিগন্যালিং নিয়ন্ত্রণ করে। উভয় কমপ্লেক্স ব্লক করা প্রতিক্রিয়া এবং লক্ষ্য কভারেজ পরিবর্তন করে, কিন্তু বিস্তৃত জৈব রাসায়নিক বাধা স্বয়ংক্রিয়ভাবে বৃহত্তর ক্লিনিকাল কার্যকারিতা বা সহনশীলতা তৈরি করে না।

প্যারাডক্সিক্যাল AKT অ্যাক্টিভেশন সমস্যা

এমটিওআরসি১-সিলেক্টিভ ইনহিবিটরস (র্যাপামাইসিন, এভারোলিমাস, টেমসিরোলিমাস) এর একটি জটিল ফার্মাকোলজিক্যাল সীমাবদ্ধতা হল আইআরএস-১ ফিডব্যাক রিলিফের মাধ্যমে প্যারাডক্সিক্যাল AKT সক্রিয়করণ। mTORC1-অ্যাক্টিভেটেড S6K1 সাধারণত ইনহিবিটরি সেরিন অবশিষ্টাংশে IRS-1 ফসফরিলেট করে (Ser302, Ser636/639), ইনসুলিন/IGF-1 রিসেপ্টরে PI3K নিয়োগ কমিয়ে দেয়। যখন mTORC1 র‍্যাপামাইসিন/এভারোলিমাস দ্বারা বাধাপ্রাপ্ত হয়, তখন এই নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া প্রকাশ করা হয়, যা শক্তিশালী PI3K → PDK1 → AKT Thr308 ফসফোরিলেশনের অনুমতি দেয়।

mTORC1 বাধা তাই কিছু প্রসঙ্গে নির্বাচিত আপস্ট্রিম বা AKT ফসফোরিলেশন রিডআউট বৃদ্ধি করতে পারে। ডুয়াল PI3K/mTOR এবং mTOR-kinase inhibitors আংশিকভাবে এই প্রতিক্রিয়া পরিবর্তন করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছিল, কিন্তু বিস্তৃত লক্ষ্য কভারেজ বিষাক্ততা বাড়াতে পারে। একটি মডেলে প্রতিক্রিয়ার উপস্থিতি প্রমাণ নয় যে একটি ডুয়াল ইনহিবিটর ক্লিনিকাল ফলাফলগুলিকে উন্নত করবে।

mTOR ইনহিবিটরস এবং রোগ-নির্দিষ্ট প্রমাণ

এভারোলিমাস এবং টেমসিরোলিমাস অধ্যয়ন করা হয়েছে এবং নির্দিষ্ট অনকোলজি এবং নন-অনকোলজি সেটিংসে লেবেল করা হয়েছে, রেজিমেন, পূর্ব-থেরাপি এবং রোগের প্রয়োজনীয়তা যা শুধুমাত্র টার্গেট নামের দ্বারা নিরাপদে সংক্ষিপ্ত করা যায় না। BOLERO-2-এর মতো ল্যান্ডমার্ক ট্রায়ালগুলি দেখায় যে কীভাবে একটি সংজ্ঞায়িত জনসংখ্যার মধ্যে প্রমাণ প্রতিষ্ঠিত হয়েছিল, যখন বর্তমান নির্ধারিত তথ্য বর্তমান সময়ের ব্যবহারের জন্য উত্স হিসাবে রয়ে গেছে।

অ্যালোস্টেরিক রেপলগগুলি অসম্পূর্ণভাবে কিছু mTORC1 আউটপুট দমন করে এবং সাধারণত mTORC2 কে তীব্রভাবে বাধা দেয় না। ATP-প্রতিযোগীতামূলক mTOR-kinase এবং দ্বৈত PI3K/mTOR যৌগগুলি লক্ষ্য কভারেজ এবং প্রতিক্রিয়া পরিবর্তন করে, কিন্তু উন্নয়নও বিষাক্ততা এবং সীমিত থেরাপিউটিক উইন্ডোর দ্বারা সীমাবদ্ধ। যান্ত্রিক সম্পূর্ণতা ক্লিনিকাল শ্রেষ্ঠত্বের মতো নয়।

কী টেকওয়েজ

• ·mTORC1 (RAPTOR কমপ্লেক্স) ক্যাপ-নির্ভর অনুবাদ (4EBP1 এবং S6K1 এর মাধ্যমে), লিপিড সংশ্লেষণ, এবং অটোফ্যাজি দমনের জন্য গ্রোথ ফ্যাক্টর, অ্যামিনো অ্যাসিড, শক্তি এবং অক্সিজেন সংকেতগুলিকে একীভূত করে — এটি ক্যান্সারের কেন্দ্রীয় অ্যানাবলিক হাব তৈরি করে।
• ·mTORC2 (RICTOR কমপ্লেক্স) সম্পূর্ণ অ্যাক্টিভেশনের জন্য AKT Ser473 ফসফরিলেটস এবং সাইটোস্কেলেটাল রেগুলেশনের জন্য PKCα, এবং তীব্র টাইমপয়েন্টে র‌্যাপামাইসিন-অসংবেদনশীল - অ্যালোস্টেরিক এমটিওআর ইনহিবিটারগুলির একটি মূল সীমাবদ্ধতা।
• ·S6K–IRS ফিডব্যাকের ত্রাণ কিছু সেটিংসে আপস্ট্রিম সিগন্যালিং বাড়াতে পারে, তবে এটি বেশ কয়েকটি প্রক্রিয়ার মধ্যে একটি যা রেপলগ কার্যকলাপকে সীমিত করতে পারে।
• ·Everolimus এবং temsirolimus প্রমাণ রোগ-, নিয়ম- এবং লেবেল-নির্দিষ্ট; একটি পাথওয়ে পৃষ্ঠা বর্তমান নির্ধারিত তথ্যের জন্য প্রতিস্থাপন করা উচিত নয়।
• ·TSC1/TSC2 ক্ষতি RHEB–mTORC1 সংকেত বৃদ্ধি করতে পারে, যখন ক্লিনিকাল ফেনোটাইপ এবং চিকিত্সার প্রমাণ এখনও নির্দিষ্ট রোগ এবং প্রসঙ্গের উপর নির্ভর করে।