টিউমার হাইপক্সিয়া কীভাবে ভিইজিএফএ অ্যাঞ্জিওজেনিক সিগন্যালিং চালায়

অ্যাঞ্জিওজেনিক সিগন্যালিং প্রোগ্রাম চালানোর জন্য কীভাবে হাইপক্সিয়া HIF-1α স্থিতিশীল করে

দ্রুত বিভাজিত টিউমার কোষগুলি তাদের অক্সিজেন সরবরাহকে ছাড়িয়ে যায়, 2-5 mmHg এর নিচে pO2 সহ হাইপোক্সিক অঞ্চল তৈরি করে। নরমোক্সিক অবস্থার অধীনে, প্রোলাইল হাইড্রোক্সিলেজ ডোমেন (পিএইচডি) প্রো402 এবং প্রো564-এ হাইড্রোক্সিলেট HIF-1α এনজাইম করে — একটি অক্সিজেন-প্রয়োজন প্রতিক্রিয়া। হাইড্রক্সিলেটেড HIF-1α VHL E3 ubiquitin ligase কমপ্লেক্স দ্বারা স্বীকৃত, যা HIF-1α (অর্ধ-জীবন <5 মিনিট) সর্বব্যাপী এবং দ্রুত হ্রাস পায়। হাইপোক্সিয়া পিএইচডি এনজাইমগুলিকে তাদের অক্সিজেন কো-সাবস্ট্রেট হ্রাস করে, HIF-1α হাইড্রোক্সিলেশন প্রতিরোধ করে, ভিএইচএল-মধ্যস্থ অবনতিকে অবরুদ্ধ করে এবং HIF-1αকে নিউক্লিয়াসে জমা হতে এবং স্থানান্তরিত করার অনুমতি দেয়।

নিউক্লিয়ার HIF-1α HIF-1β এর সাথে ডাইমারাইজ করে এবং VEGFA, GLUT1 এবং LDHA সহ এনজিওজেনেসিস, গ্লাইকোলাইসিস এবং অভিযোজনে জড়িত জিনে হাইপোক্সিয়া-প্রতিক্রিয়া উপাদানগুলিকে আবদ্ধ করে। মডেল অনুসারে আনয়নের আকার এবং গতি পরিবর্তিত হয়। RAS–ERK, PI3K–AKT–mTOR, STAT3 এবং অন্যান্য সংকেতগুলি HIF প্রাচুর্য বা VEGFA ট্রান্সক্রিপশনকেও সংশোধন করতে পারে, কিন্তু তাদের প্রভাবগুলি স্বাধীন সার্বজনীন সুইচের পরিবর্তে প্রসঙ্গ-নির্ভর।

VEGFR2 সিগন্যালিং ক্যাসকেড: লিগ্যান্ড বাইন্ডিং থেকে ভেসেল স্প্রাউটিং পর্যন্ত

VEGFA165 (প্রধান প্রো-এনজিওজেনিক আইসোফর্ম) VEGFR2 (KDR) কে এন্ডোথেলিয়াল কোষে ~100 pM অ্যাফিনিটি দিয়ে আবদ্ধ করে, একাধিক টাইরোসিন অবশিষ্টাংশে রিসেপ্টর হোমোডিমারাইজেশন এবং অটোফসফোরিলেশনকে প্ররোচিত করে। VEGFR2 Tyr1175 ফসফোরিলেশন হল প্রাথমিক এনজিওজেনিক সিগন্যালিং ইভেন্ট, Ca2+/PKC (এন্ডোথেলিয়াল প্রসারণ) এবং PI3K/AKT/mTOR (এন্ডোথেলিয়াল বেঁচে থাকা) ডাউনস্ট্রিম সিগন্যালিং ক্যাসকেড সক্রিয় করতে PLCγ এবং Shb অ্যাডাপ্টার প্রোটিন নিয়োগ করে। VEGFR2-মধ্যস্থতা SRC kinase অ্যাক্টিভেশন ফসফরিলেটস VE-cadherin Tyr685, এন্ডোথেলিয়াল অ্যাডেরেন্স জংশনগুলিকে শিথিল করে এবং ভাস্কুলার ব্যাপ্তিযোগ্যতা বৃদ্ধি করে - বৈশিষ্ট্যযুক্ত টিউমার জাহাজের ফুটো যা শোথকে চালিত করে এবং ওষুধ সরবরাহকে বাধা দেয়।

ভেসেল স্প্রাউটিং DLL4/Notch ল্যাটারাল ইনহিবিশন দ্বারা পরিচালিত হয়: স্প্রাউটিং ফ্রন্টে উচ্চ VEGFA গ্রেডিয়েন্ট অগ্রণী 'টিপ সেল'-এ DLL4 সক্রিয় করে, যা নচ সিগন্যালিং এর মাধ্যমে পার্শ্ববর্তী 'স্টক সেল'-এ VEGFR2 এক্সপ্রেশনকে দমন করে, যা একটি টিপ/স্টক সেলের বৃদ্ধি নিশ্চিত করে। টিপ কোষ দ্বারা নিঃসৃত ANG2 (angiopoietin-2) পেরিসাইট সংযুক্তিকে অস্থিতিশীল করে, টিউমার স্ট্রোমাতে এন্ডোথেলিয়াল স্থানান্তরকে অনুমতি দেয়। এই সমন্বিত VEGFA→VEGFR2→PI3K/AKT এবং VEGFA→VEGFR2→SRC/VE-ক্যাডেরিন সিগন্যালিং ক্যাসকেড হল টিউমার নিওভাসকুলারাইজেশনের আণবিক ইঞ্জিন।

অ্যান্টি-ভিইজিএফ এজেন্ট: বেভাসিজুমাব, রামুসিরুমাব এবং ভিইজিএফআর টিকেআই

বেভাসিজুমাব (অ্যাভাস্টিন) হল একটি মানবীকৃত অ্যান্টি-ভিইজিএফএ মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি যা সমস্ত জৈবিকভাবে সক্রিয় ভিইজিএফএ আইসোফর্মকে আবদ্ধ করে, রিসেপ্টর জড়িত হওয়া প্রতিরোধ করে। পিভোটাল AVF2107 ট্রায়াল (Hurwitz et al., NEJM 2004) দেখিয়েছে যে মেটাস্ট্যাটিক কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে irinotecan-ভিত্তিক কেমোথেরাপিতে bevacizumab যোগ করার ফলে মিডিয়ান OS 15.6 থেকে 20.3 মাস পর্যন্ত বর্ধিত হয়, প্রথম অ্যান্টি-অ্যাঞ্জিওজেন অ্যাপ সুরক্ষিত হয়। বেভাসিজুমাব এখন কোলোরেক্টাল, এনএসসিএলসি, গ্লিওব্লাস্টোমা, রেনাল সেল কার্সিনোমা, সার্ভিকাল এবং হেপাটোসেলুলার ক্যান্সার জুড়ে কেমোথেরাপি বা টার্গেটেড এজেন্টের সংমিশ্রণে অনুমোদিত। রামুসিরুমাব (অ্যান্টি-ভিইজিএফআর২ অ্যান্টিবডি) রিসেপ্টর স্তরে লিগ্যান্ড বাঁধাই ব্লক করে এবং গ্যাস্ট্রিক, এনএসসিএলসি, হেপাটোসেলুলার এবং কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের জন্য অনুমোদিত।

অনেক ভিইজিএফআর টাইরোসিন-কাইনেজ ইনহিবিটরও পিডিজিএফআর, কেআইটি, আরইটি, এমইটি বা অন্যান্য কাইনেসকে বাধা দেয়, একটি প্রোফাইল যা এজেন্ট এবং ঘনত্ব দ্বারা পৃথক হয়। বৃহত্তর বাধা স্বয়ংক্রিয়ভাবে বৃহত্তর কার্যকারিতা বোঝায় না এবং বিষাক্ততা যোগ করতে পারে। ক্লিনিকাল ব্যবহার, নিরীক্ষণ এবং সংমিশ্রণ প্রমাণ তাই রোগ-নির্দিষ্ট লেবেল থেকে নেওয়া উচিত, kinase তালিকা থেকে অনুমান করার পরিবর্তে।

প্রতিরোধের প্রক্রিয়া এবং জাহাজের স্বাভাবিককরণ

প্রতিরোধের মধ্যে বিকল্প এনজিওজেনিক কারণ, পেরিসাইট সমর্থন, জাহাজের সহযোগিতা, পরিবর্তিত মাইলয়েড কোষ এবং টিউমার-কোষ অভিযোজন জড়িত থাকতে পারে। FGF, angiopoietin, PlGF এবং MET-সংশ্লিষ্ট প্রক্রিয়াগুলি নির্বাচিত মডেল এবং রোগগুলিতে পরিলক্ষিত হয়েছে, কিন্তু কোনও একটি পথই প্রতিরোধের প্রতিটি ক্ষেত্রে ব্যাখ্যা করে না।

অ্যান্টি-ভিইজিএফ চিকিত্সা কিছু টিউমারে একটি সময়- এবং ডোজ-নির্ভর ভাস্কুলার-স্বাভাবিককরণ উইন্ডো তৈরি করতে পারে, সম্ভাব্যভাবে পারফিউশন, ইমিউন-সেল অ্যাক্সেস এবং ড্রাগ ডেলিভারি পরিবর্তন করতে পারে। এটি পারফিউশন কমাতে বা বিকল্প ভাস্কুলার রুট নির্বাচন করতে পারে। এই শর্তসাপেক্ষ মডেলটি সংমিশ্রণ অনুমানকে সমর্থন করে কিন্তু প্রতিটি অ্যান্টি-ভিইজিএফ এবং ইমিউনোথেরাপি জোড়ার জন্য সমন্বয়ের নিশ্চয়তা দেয় না।

কী টেকওয়েজ

• ·টিউমার হাইপোক্সিয়া PHD-নির্ভর হাইড্রোক্সিলেশন এবং VHL-মধ্যস্থতা হ্রাস করে, VEGFA এবং অন্যান্য অভিযোজিত প্রোগ্রাম বৃদ্ধি করে HIF-1α স্থিতিশীল করতে পারে।
• ·VEGFA→VEGFR2 সিগন্যালিং ক্যাসকেড PI3K/AKT/mTOR (এন্ডোথেলিয়াল সারভাইভাল), PLCγ/PKC (প্রসারণ), এবং SRC-মধ্যস্থ VE-ক্যাডেরিন ফসফোরিলেশন (ভাস্কুলার ব্যাপ্তিযোগ্যতা) সক্রিয় করে — টিউমার নিউভাসকুলার এর আণবিক চালক।
• ·অ্যান্টি-ভিইজিএফ অ্যান্টিবডি এবং মাল্টি-কিনেস ইনহিবিটারগুলির রোগ- এবং নিয়ম-নির্দিষ্ট ইঙ্গিত রয়েছে যা বর্তমান লেবেলে পরীক্ষা করা উচিত।
• ·প্রতিরোধের সাথে বিকল্প এনজিওজেনিক ফ্যাক্টর, ভেসেল কো-অপশন, স্ট্রোমাল সাপোর্ট এবং টিউমার অভিযোজন একটি নির্দিষ্ট পালানোর পথের পরিবর্তে জড়িত থাকতে পারে।
• ·ভেসেল নর্মালাইজেশন একটি শর্তসাপেক্ষ, সময়-নির্ভর মডেল যা সংমিশ্রণ কৌশলগুলিকে সমর্থন করতে পারে কিন্তু নিজে থেকে লাভের পূর্বাভাস দেয় না।