কিভাবে টিউমার টি-সেল সক্রিয়করণকে দমন করে: PD-1, PD-L1, এবং CTLA4 চেকপয়েন্ট সিগন্যালিং

কীভাবে টিউমারগুলি PD-1/PD-L1 সিগন্যালিং ইফেক্টর টি কোষকে নীরব করার জন্য শোষণ করে

PD-1 হল একটি ইনহিবিটরি রিসেপ্টর যা সক্রিয় টি কোষ এবং অন্যান্য ইমিউন কোষে প্রবর্তিত হয়। PD-L1 বা PD-L2 এনগেজমেন্ট PD-1 সাইটোপ্লাজমিক মোটিফগুলিতে ফসফেটেজ কার্যকলাপকে নিয়োগ করে এবং নির্বাচিত টি-সেল-রিসেপ্টর এবং কস্টিমুলেটরি সংকেত হ্রাস করে। দীর্ঘস্থায়ী উদ্দীপনা অকার্যকর অবস্থার একটি বর্ণালীতে অবদান রাখতে পারে; এটি সক্রিয়করণ থেকে ক্লান্তি বা অনিবার্য টি-সেল অ্যাপোপটোসিসে একটি সুইচের চেয়েও বেশি সূক্ষ্ম।

PD-L1 IFN-γ–JAK–STAT–IRF1 সিগন্যালিংয়ের মাধ্যমে অভিযোজিতভাবে প্ররোচিত হতে পারে এবং অনকোজেনিক এবং স্ট্রেস পথ দ্বারাও প্রভাবিত হতে পারে। KRAS, MYC, STAT3 এবং PI3K-পাথওয়ে অ্যাসোসিয়েশনগুলি টিউমার এবং সহ-পরিবর্তন দ্বারা পৃথক। একটি ড্রাইভার পরিবর্তন PD-L1 অভিব্যক্তির গ্যারান্টি দেয় না বা আশেপাশের ইমিউন অনুপ্রবেশের থেকে ইমিউন ফাঁকি স্বাধীন করে না।

STAT3: ইমিউন ইভেশনের অনকোজেনিক ড্রাইভার

STAT3 সাইটোকাইন রিসেপ্টর এবং অনকোজেনিক কাইনেসের নিচের দিকে সক্রিয় হতে পারে এবং টিউমার, স্ট্রোমাল এবং ইমিউন-সেল ট্রান্সক্রিপশনকে আকার দিতে পারে। নির্বাচিত মডেলগুলিতে এটি PD-L1, অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা, সাইটোকাইনস এবং মাইলয়েড-সেল অবস্থাকে প্রভাবিত করে। STAT3 কে মাস্টার নিয়ন্ত্রক বলা সমান্তরাল পথগুলিকে অস্পষ্ট করে এবং সত্য যে STAT3-এর সেল-টাইপ-নির্দিষ্ট প্রভাব থাকতে পারে।

STAT3- বা JAK-নির্দেশিত সংমিশ্রণগুলির যত্ন প্রয়োজন কারণ JAK সংকেত অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা এবং টিউমার-সেল হত্যার জন্য প্রয়োজনীয় ইন্টারফেরন প্রতিক্রিয়াগুলিকে সমর্থন করে। PD-L1 এক্সপ্রেশন কমানো স্বয়ংক্রিয়ভাবে ইমিউনোস্টিমুলেটরি নয়। সংমিশ্রণ অনুমানের জন্য এজেন্ট-, ডোজ-, টিউমার- এবং ইমিউন-প্রসঙ্গ প্রমাণ প্রয়োজন।

টি-সেল প্রাইমিং পর্যায়ে CTLA4 চেকপয়েন্ট সিগন্যালিং

CTLA4 CD80/CD86-এর জন্য CD28-এর সাথে প্রতিযোগিতা করে এবং প্রাইমিং, সম্প্রসারণ এবং নিয়ন্ত্রক-টি-সেল ফাংশনকে প্রভাবিত করে। এর প্রভাবগুলি লিম্ফয়েড টিস্যুতে বিশিষ্ট কিন্তু সেখানে সীমাবদ্ধ নয় এবং একটি একক সম্বন্ধ অনুপাত লিগ্যান্ড অপসারণ, পাচার এবং সেলুলার প্রসঙ্গকে ক্যাপচার করে না।

CTLA4 এবং PD-1 অ্যান্টিবডিগুলি নির্দিষ্ট রোগে একত্রিত হতে পারে কারণ তারা আংশিকভাবে স্বতন্ত্র প্রতিরোধমূলক প্রক্রিয়াগুলিকে পরিবর্তন করে। কার্যকারিতা এবং ইমিউন-সম্পর্কিত বিষাক্ততা টিউমার, ডোজ এবং সময়সূচীর দ্বারা যথেষ্ট আলাদা। ট্রেগ হ্রাস অ্যান্টিবডি- এবং টিস্যু-প্রসঙ্গ-নির্ভর, এবং মেলানোমা থেকে প্রতিক্রিয়া শতাংশগুলি ক্যান্সার জুড়ে স্থানান্তর করা উচিত নয়।

ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কার: MSI-হাই, টিউমার মিউটেশনাল বার্ডেন, এবং PD-L1

MSI-high/dMMR, PD-L1 ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি এবং টিউমার মিউটেশনাল বোঝা নির্দিষ্ট সেটিংসে রোগীর নির্বাচনকে সমর্থন করতে পারে। তাদের সংজ্ঞাগুলি বিনিময়যোগ্য নয়: MSI আণবিক অ্যাসেস দ্বারা পরিমাপ করা যেতে পারে, প্রোটিন বা জিনোমিক পদ্ধতির দ্বারা dMMR, PD-L1 পণ্য- এবং রোগ-নির্দিষ্ট স্কোরিং ব্যবহার করে এবং TMB প্যানেল এবং কাট-অফের উপর নির্ভর করে। এফডিএ সহচর-ডায়াগনস্টিক তালিকা নির্দিষ্ট পরীক্ষা, বায়োমার্কার এবং পণ্যগুলিকে লিঙ্ক করে।

PD-L1, TMB, এবং MSI-উচ্চের মধ্যে অপূর্ণ সম্পর্ক প্রতিফলিত করে যে চেকপয়েন্ট প্রতিক্রিয়া সারিবদ্ধ করার জন্য একাধিক শর্তের প্রয়োজন: পর্যাপ্ত নিওঅ্যান্টিজেন লোড, কার্যকরী অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা যন্ত্রপাতি (অক্ষত MHC ক্লাস I), টিউমারে টি-কোষের অনুপ্রবেশ, এবং বিকল্প IM-T-3-প্রেস ইমিউনের অনুপস্থিতি টিজিআইটি আপগ্র্যুলেশন; কোনো একক বায়োমার্কার এই মাল্টিফ্যাক্টোরিয়াল রেসপন্স নির্ধারককে ক্যাপচার করে না - কম্পোজিট বায়োমার্কার প্যানেল এবং টিউমার ইমিউন ফেনোটাইপিংকে অনুপ্রাণিত করে।

চেকপয়েন্ট ইনহিবিটারদের প্রাথমিক এবং অর্জিত প্রতিরোধ

প্রাথমিক প্রতিরোধের মধ্যে কম অ্যান্টিজেনিসিটি, ত্রুটিপূর্ণ উপস্থাপনা, টি কোষের বর্জন, দমনকারী মাইলয়েড বা স্ট্রোমাল অবস্থা এবং অকার্যকর প্রভাবক ফাংশন জড়িত থাকতে পারে। WNT–β-catenin, B2M ক্ষতি এবং ক্রোমোজোম-অস্থিরতা-সম্পর্কিত প্রোগ্রামগুলি নির্বাচিত প্রসঙ্গে পরিলক্ষিত উদাহরণ, নির্ধারক নিয়ম নয় যা অন্য প্রতিটি বায়োমার্কারকে অগ্রাহ্য করে।

অর্জিত প্রতিরোধের মধ্যে অ্যান্টিজেন ক্ষয়, B2M বা JAK-পাথওয়ে পরিবর্তন, বিকল্প প্রতিরোধক রিসেপ্টর, ইমিউন সম্পাদনা এবং কোষ-রাষ্ট্র পরিবর্তন জড়িত থাকতে পারে। অ্যান্টি-ভিইজিএফ সংমিশ্রণগুলি নির্দিষ্ট রোগে ভাস্কুলেচার এবং অনাক্রম্যতা পরিবর্তন করতে পারে, তবে জাহাজের স্বাভাবিককরণ এবং সমন্বয় সার্বজনীন ব্যাখ্যার পরিবর্তে শর্তসাপেক্ষ।

কী টেকওয়েজ

• ·টিউমার দুটি যান্ত্রিকভাবে স্বতন্ত্র চেকপয়েন্ট পথের মাধ্যমে টি-সেল অ্যাক্টিভেশনকে সক্রিয়ভাবে দমন করে: PD-1/PD-L1 টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টে SHP-2-মধ্যস্থিত TCR ডিফসফোরিলেশনের মাধ্যমে ইফেক্টর টি কোষকে নীরব করে; CTLA4 B7 ligands-এর জন্য CD28-এর প্রতিদ্বন্দ্বিতা করে লিম্ফ নোডগুলিতে টি-সেল প্রাইমিং ব্লক করে।
• ·অনকোজেনিক এবং প্রদাহজনক সংকেত উভয়ই PD-L1 কে প্রভাবিত করতে পারে, কিন্তু কোনো একক চালক টিউমারের ধরন জুড়ে প্রকাশ বা প্রতিক্রিয়া নির্ধারণ করে না।
• ·MSI-high/dMMR, PD-L1 এবং TMB হল পরীক্ষা-, রোগ- এবং পণ্য-নির্দিষ্ট ভূমিকা সহ স্বতন্ত্র বায়োমার্কার।
• ·দ্বৈত চেকপয়েন্ট অবরোধ সংজ্ঞায়িত জনসংখ্যার ফলাফলগুলিকে উন্নত করতে পারে যখন রোগ প্রতিরোধক-সম্পর্কিত বিষাক্ততা বৃদ্ধি করে; ফলাফল রোগের মধ্যে স্থানান্তর করা উচিত নয়।
• ·প্রাথমিক এবং অর্জিত প্রতিরোধ ভিন্ন ভিন্ন এবং এতে অ্যান্টিজেনিসিটি, উপস্থাপনা, পাচার, ইমিউন-সেল অবস্থা এবং টিউমার বিবর্তন জড়িত থাকতে পারে।