ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর হল প্রোটিন যা ডিএনএ নিয়ন্ত্রক ক্রমগুলিকে আবদ্ধ করে এবং লক্ষ্য জিনের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করে। যখন পরিবর্তিত, পরিবর্ধিত, বা গঠনমূলকভাবে সক্রিয় করা হয়, ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলি একই সাথে কোষ চক্রের প্রবেশ, বেঁচে থাকা, বিপাক এবং প্রতিরোধ ক্ষমতাকে প্রভাবিত করে অনিয়ন্ত্রিত জিন এক্সপ্রেশন প্রোগ্রামের মাধ্যমে ক্যান্সারকে চালিত করতে পারে। সু-সংজ্ঞায়িত ATP-বাইন্ডিং পকেট সহ কাইনেসের বিপরীতে, ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলিতে সাধারণত ড্রাগযোগ্য এনজাইমেটিক গহ্বরের অভাব থাকে, যা তাদেরকে সরাসরি ফার্মাকোলজিক্যাল বাধার জন্য ঐতিহাসিকভাবে প্রতিরোধী করে তোলে। MYC এবং STAT3 হল সবচেয়ে ক্লিনিক্যালি গুরুত্বপূর্ণ অনকোজেনিক ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, যা মানুষের বেশিরভাগ ক্যান্সারে নিয়ন্ত্রণহীন।
MYC বিএইচএলএইচ-এলজেড ডোমেনের মাধ্যমে MAX এর সাথে হেটেরোডিমারাইজ করে এবং ই-বক্স সিকোয়েন্সগুলিকে জিনোম-ওয়াইড আবদ্ধ করে, রাইবোসোম বায়োজেনেসিস, গ্লাইকোলাইসিস, কোষ চক্র এন্ট্রি, এবং ইমিউন ইভেশন জিনস সহ একটি ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রাম পরিচালনা করে। STAT3 Tyr705-এ JAK কাইনেস দ্বারা ফসফরিলেটেড, পারস্পরিক SH2-pTyr মিথস্ক্রিয়া দ্বারা ডাইমারাইজ করে, এবং অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক (BCL2, MCL1), প্রলিফারেটিভ (সাইক্লিন ডি1), এবং ইমিউনোসপ্রেসিভ (IL-10) PD-L1-এর প্রতিলিপিতে GAS উপাদানগুলিকে আবদ্ধ করে। উভয় ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর বিস্তৃত অনকোজেনিক প্রোগ্রাম তৈরি করে যা একই সাথে বৃদ্ধি, বেঁচে থাকা এবং প্রতিরোধ ক্ষমতা ফাঁকি দেয়।
MYC বিএইচএলএইচ-এলজেড ডোমেনের মাধ্যমে MAX এর সাথে হেটেরোডিমারাইজ করে এবং ই-বক্স সিকোয়েন্সগুলিকে জিনোম-ওয়াইড আবদ্ধ করে, রাইবোসোম বায়োজেনেসিস, গ্লাইকোলাইসিস, কোষ চক্র এন্ট্রি, এবং ইমিউন ইভেশন জিনস সহ একটি ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রাম পরিচালনা করে। STAT3 Tyr705-এ JAK কাইনেস দ্বারা ফসফরিলেটেড, পারস্পরিক SH2-pTyr মিথস্ক্রিয়া দ্বারা ডাইমারাইজ করে, এবং অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক (BCL2, MCL1), প্রলিফারেটিভ (সাইক্লিন ডি1), এবং ইমিউনোসপ্রেসিভ (IL-10) PD-L1-এর প্রতিলিপিতে GAS উপাদানগুলিকে আবদ্ধ করে। উভয় ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর বিস্তৃত অনকোজেনিক প্রোগ্রাম তৈরি করে যা একই সাথে বৃদ্ধি, বেঁচে থাকা এবং প্রতিরোধ ক্ষমতা ফাঁকি দেয়।
মাইটোজেনিক সিগন্যালিং (RAS/ERK, WNT/β-catenin) MYC mRNA এবং প্রোটিন জমাকে চালিত করে। ER6 Ser62-এ MYC ফসফরিলেট করে, GSK3β-মধ্যস্থ Thr58 ফসফোরিলেশন প্রতিরোধ করে প্রোটিনকে স্থিতিশীল করে (যা FBXW7 সর্বব্যাপী হওয়ার জন্য MYC কে লক্ষ্য করে)। MYC অর্ধ-জীবন ~20 থেকে 60+ মিনিট পর্যন্ত স্থায়ী সংকেতের অধীনে প্রসারিত হয়।
MYC বিএইচএলএইচ-এলজেড ডোমেনের মাধ্যমে ম্যাক্সের সাথে হেটেরোডিমারাইজ করে, ই-বক্স মোটিফ (সিএসিজিটিজি) এ সিকোয়েন্স-নির্দিষ্ট ডিএনএ বাইন্ডিং অ্যাক্টিভিটি সহ একটি উচ্চ-অ্যাফিনিটি কমপ্লেক্স গঠন করে। MYC-পরিবর্ধিত কোষগুলিতে, MYC-MAX প্রায় নির্বিচারে বর্ধক জিনোম-ওয়াইড আক্রমণ করে, নির্বাচনীভাবে নীরব লক্ষ্যগুলিকে সক্রিয় করার পরিবর্তে ইতিমধ্যে-সক্রিয় জিনের অভিব্যক্তিকে প্রশস্ত করে।
MYC-MAX TRRAP (HAT কমপ্লেক্সের জন্য স্ক্যাফোল্ড), P-TEFb (RNA Pol II পজ রিলিজের জন্য CDK9/সাইক্লিন টি), এবং BRD4 (সক্রিয় বর্ধকদের জন্য অ্যাসিটাইল-লাইসিন রিডার) নিয়োগ করে। এই কমপ্লেক্সগুলি একসাথে RNA Pol I, II, এবং III কে হাইপার অ্যাক্টিভেট করে — নাটকীয়ভাবে রাইবোসোম বায়োজেনেসিস এবং অনুবাদ ক্ষমতা প্রসারিত করে।
IL-6 রিসেপ্টর সক্রিয়করণ JAK1/JAK2 ট্রান্স-অটোফসফোরিলেশনকে ট্রিগার করে। Tyr705 এ JAK কাইনেস ফসফরিলেট gp130-সম্পর্কিত STAT3। Phospho-Tyr705 দ্বিতীয় STAT3 মনোমার সহ একটি SH2-pTyr ডাইমার ইন্টারফেস গঠন করে, সক্রিয় ডাইমার তৈরি করে যা নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরিত হয়।
নিউক্লিয়ার STAT3 ডাইমারগুলি GAS উপাদানগুলিকে (TTCN2-4GAA) আবদ্ধ করে এবং হিস্টোন অ্যাসিটিলেশনের জন্য CBP/p300 নিয়োগ করে। STAT3 একটি অনকোজেনিক প্রোগ্রাম প্রতিলিপি করে: BCL-XL, MCL1, survivin (anti-apoptotic), cyclin D1, MYC (proliferative), VEGFA (angiogenic), এবং IL-10, PD-L1 (ইমিউনোসপ্রেসিভ)।
MYC-MAX বা STAT3 SH2 ডাইমেরাইজেশনের সরাসরি বাধা দেওয়া চ্যালেঞ্জিং। পরোক্ষ কৌশলগুলির মধ্যে রয়েছে BET ব্রোমোডোমেইন ইনহিবিটরস (JQ1, OTX015) যেগুলি MYC সুপার-বর্ধক থেকে BRD4কে স্থানচ্যুত করে, MYC ট্রান্সক্রিপশন হ্রাস করে; অরোরা এ ইনহিবিটার যা MYC প্রোটিনকে অস্থিতিশীল করে; এবং JAK ইনহিবিটরস (রুক্সোলিটিনিব) যা আপস্ট্রিম STAT3 ফসফোরিলেশনকে দমন করে।
মানুষের ক্যান্সারের ~70% ক্ষেত্রে MYC নিয়ন্ত্রণহীন; উচ্চ-ঝুঁকির নিউরোব্লাস্টোমায় MYCN পরিবর্ধন একটি সংজ্ঞায়িত দুর্বল-প্রাগনোসিস বৈশিষ্ট্য। STAT3 গঠনমূলক সক্রিয়করণ ~70% হেমাটোলজিকাল ম্যালিগন্যান্সি, হেপাটোসেলুলার কার্সিনোমা এবং অনেক কঠিন টিউমারে ঘটে। এই অনকোপ্রোটিনগুলির ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর প্রকৃতি - একই সাথে শত শত লক্ষ্য জিনকে নিয়ন্ত্রণ করে - ব্যাখ্যা করে কেন তাদের বাধা এত কার্যকর হতে পারে: একটি একক আপস্ট্রিম আঘাত একটি সম্পূর্ণ অনকোজেনিক প্রোগ্রামকে দমন করে।
ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলিকে সরাসরি বাধা দেওয়া কঠিন, তাই গবেষণা প্রায়শই নির্ভরতাকে লক্ষ্য করে যা তাদের অভিব্যক্তি বা কার্যকলাপ বজায় রাখে। BET-bromodomain, CDK7 এবং Aurora-A কৌশলগুলি নির্বাচিত MYC-চালিত মডেল এবং ট্রায়ালগুলিতে অধ্যয়ন করা হয়েছে, যখন JAK বাধা সংজ্ঞায়িত রোগগুলিতে আপস্ট্রিম STAT সংকেত কমাতে পারে। এই প্রক্রিয়াগুলির কোনটিই MYC বা STAT3 স্ট্যাটাসকে একটি স্বতন্ত্র চিকিত্সা নির্দেশনা করে না; এজেন্ট পরিচয়, টার্গেট এনগেজমেন্ট, টিউমার বংশ এবং বর্তমান ট্রায়াল স্ট্যাটাস অবশ্যই যাচাই করতে হবে।
কেন MYC সরাসরি টার্গেট করা এত কঠিন?
MYC-তে একটি ক্লাসিক এনজাইম সক্রিয় সাইটের অভাব রয়েছে (ATP-বাইন্ডিং পকেট, সাবস্ট্রেট গ্রুভ) যা ছোট অণুগুলি বেছে নিতে পারে। MAX এবং DNA-এর সাথে এর মিথস্ক্রিয়া গভীর, ড্রাগযোগ্য গহ্বর ছাড়াই বড় প্রোটিন-প্রোটিন এবং প্রোটিন-ডিএনএ ইন্টারফেসের উপর ঘটে। অতিরিক্তভাবে, MYC অভ্যন্তরীণভাবে বিশৃঙ্খল (কোন স্থিতিশীল ত্রি-মাত্রিক কাঠামো নেই) যতক্ষণ না এটি MAX কে আবদ্ধ করে, কাঠামো-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইনকে চ্যালেঞ্জিং করে তোলে। এমওয়াইসি ট্রান্সক্রিপশন (বিইটি ইনহিবিটরস), অনুবাদ বা প্রোটিন স্থিতিশীলতাকে লক্ষ্য করে পরোক্ষ পন্থাগুলি তাই আরও সংযত।
কিভাবে STAT3 টিউমারে ইমিউন ফাঁকি দেয়?
টিউমার STAT3 গঠনমূলক সক্রিয়করণ ইমিউনোসপ্রেসিভ ফ্যাক্টরগুলিকে প্রতিলিপি করে: IL-10 এবং TGF-β সাইটোটক্সিক টি-সেল এবং এনকে সেল ফাংশনকে দমন করে; পিডি-এল1 টি কোষে পিডি-1কে এনার্জি প্ররোচিত করে; VEGFA কম টি-সেল পাচারের সাথে একটি ইমিউনোসপ্রেসিভ ভাস্কুলেচার তৈরি করে; এবং IDO1 হ্রাসকারী ট্রিপটোফ্যান টি-সেল বিস্তারের জন্য প্রয়োজন। STAT3 একই সাথে টিউমার কোষকে হত্যার হাত থেকে রক্ষা করে এবং ইমিউন সিস্টেমের হত্যা করার ক্ষমতাকে দমন করে।
কীভাবে MYC ট্রান্সক্রিপশন, রাইবোসোম বায়োজেনেসিস, বিপাক এবং কোষ-চক্র নিয়ন্ত্রণকে পুনরায় আকার দেয়—এবং কেন MYC নির্ভরতা এবং থেরাপিউটিক কৌশলগুলি প্রেক্ষাপট অনুসারে পরিবর্তিত হয়।
কীভাবে প্রোটো-অনকোজিনগুলি পয়েন্ট মিউটেশন, পরিবর্ধন এবং ট্রান্সলোকেশনের মাধ্যমে অনকোজিনে পরিণত হয় — এবং কীভাবে আধুনিক লক্ষ্যযুক্ত থেরাপিগুলি অনকোজিন নির্ভরতাকে কাজে লাগায়।
কীভাবে BCL2-পরিবারের প্রোটিনগুলি মাইটোকন্ড্রিয়াল অ্যাপোপটোসিস সিদ্ধান্তকে নিয়ন্ত্রণ করে, কীভাবে ক্যান্সার কোষগুলি বেঁচে থাকার জন্য BCL2/MCL1 অত্যধিক এক্সপ্রেশনকে শোষণ করে এবং কীভাবে ভেনেটোক্ল্যাক্স BCL2 নির্ভরতাকে শোষণ করে।
এনএসসিএলসি-তে সংবেদনশীল EGFR মিউটেশন, কীভাবে আণবিক পরীক্ষাকে ব্যাখ্যা করা হয় এবং কীভাবে T790M, C797S, MET পরিবর্ধন এবং অন্যান্য প্রতিরোধের প্রক্রিয়াগুলি পৃথক হয় তা বুঝুন।
অ্যাপোপটোসিস নিয়ন্ত্রক
অ্যাপোপটোসিস - প্রোগ্রাম করা কোষের মৃত্যু - হল কোষের চূড়ান্ত টিউমার-দমনকারী প্রক্রিয়া, যা অপ্রতিরোধ্য কোষগুলিকে নির্মূল করে।…
সেল সাইকেল রেগুলেশন জিন
কোষ বিভাজন সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) এবং তাদের সাইক্লিন রেগুলা থেকে নির্মিত একটি জৈব রাসায়নিক অসিলেটর দ্বারা পরিচালিত হয়…
EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK ক্যান্সারে সিগন্যালিং পাথওয়ে
ইজিএফআর সিগন্যালিং পাথওয়ে এক্সট্রা সেলুলার ইজিএফ বাইন্ডিংকে আন্তঃকোষীয় প্রসারিত এবং বেঁচে থাকার সংকেতে রূপান্তর করে…
RAS/MAPK সিগন্যালিং পাথওয়ে
RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) ক্যাসকেড হল ইউক্যারিওতে সবচেয়ে প্রাচীন এবং সংরক্ষিত প্রলিফারেটিভ সিগন্যালিং পথগুলির মধ্যে একটি…
টিউমার অ্যাঞ্জিওজেনেসিস
শক্ত টিউমারগুলি বড় হওয়ার সাথে সাথে প্রসারণের সীমা হাইপোক্সিয়া এবং পুষ্টির চাপের অঞ্চল তৈরি করে। অনেক টিউমার বৃদ্ধি দ্বারা প্রতিক্রিয়া…
ডিএনএ ড্যামেজ রেসপন্স জিন
প্রতিটি মানব কোষ প্রতিদিন আনুমানিক 70,000 DNA ক্ষতির ঘটনা বজায় রাখে, যার মধ্যে বেস অক্সিডেশন এবং প্রতিলিপি ই…