MDM2 এবং MDM4: p53-এ ডুয়াল ব্রেক

দুটি প্রোটিন, দুটি কাজ

MDM2 হল একটি E3 ubiquitin ligase. এটি p53 এর ট্রান্সঅ্যাক্টিভেশন ডোমেনকে আবদ্ধ করে, ইউবিকুইটিন চেইন যোগ করে যা প্রোটিসোমাল ধ্বংসের জন্য p53 কে লক্ষ্য করে এবং নিউক্লিয়াস থেকে p53 রপ্তানি করতে সহায়তা করে।

MDM4-এ ligase কার্যকলাপের অভাব রয়েছে। এটি p53-এর একই অঞ্চলকে আবদ্ধ করে এবং সহজভাবে এটিকে লক্ষ্য জিনে পরিবর্তন করা থেকে বাধা দেয়। দুটি প্রোটিনও হেটেরোডাইমারাইজ করে, এবং MDM4 MDM2কে স্থিতিশীল করে, তাই তারা একটি ইউনিট হিসাবে কাজ করে।

অটোরেগুলেটরি লুপ

MDM2 নিজেই একটি p53 টার্গেট জিন। p53 সক্রিয় করা হলে এটি MDM2 এক্সপ্রেশন চালায়, এবং নতুন MDM2 তারপর p53কে আবার নিচে নিয়ে আসে। এই নেতিবাচক-প্রতিক্রিয়া লুপ p53 কার্যকলাপ স্পন্দনশীল এবং স্ব-সীমাবদ্ধ রাখে।

স্ট্রেস সিগন্যাল লুপকে বাধা দেয়: ডিএনএ-ড্যামেজ কিনাসেস p53 এবং MDM2 উভয়ই ফসফরিলেট তাদের মিথস্ক্রিয়াকে দুর্বল করে, এবং CDKN2A লোকাস থেকে ARF প্রোটিন MDM2 কে আবদ্ধ করে এবং ব্লক করে।

পরিবর্ধন মানে কি

MDM2 পরিবর্ধন হল ভাল-পার্থক্যযুক্ত এবং পৃথকীকৃত লাইপোসারকোমার বৈশিষ্ট্য, যেখানে এটি সাধারণত একই ক্রোমোজোম 12 অঞ্চলে CDK4 পরিবর্ধনের সাথে ঘটে এবং ডায়াগনস্টিকভাবে ব্যবহৃত হয়। এটি অন্যান্য অনেক ক্যান্সারের উপসেটেও দেখা যায়।

মেলানোমা, স্তন ক্যান্সার এবং রেটিনোব্লাস্টোমায় MDM4 পরিবর্ধন পুনরাবৃত্তি হয়। উভয় ঘটনাই TP53 ক্রম অক্ষত রেখে p53 দমন করার উপায়।

MDM2 ইনহিবিটরস এবং TP53 প্রয়োজনীয়তা

MDM2 ইনহিবিটরস (নটলিন ক্লাস, এবং ক্লিনিকাল এজেন্ট যেমন মিলাডেমেটান এবং ব্রিজিমাডলিন) MDM2 এর p53-বাইন্ডিং পকেট দখল করে কাজ করে, p53 কে জমা করে এবং কাজ করে।

টিউমারটি এখনও কার্যকরী, বন্য ধরনের p53 থাকলেই এটি সাহায্য করে। TP53-মিউট্যান্ট টিউমারগুলিতে ওষুধটি একটি অ-কার্যকরী প্রোটিন প্রকাশ করে এবং এটি কাজ করবে বলে আশা করা হয় না, তাই TP53 স্ট্যাটাস যেকোন MDM2-নির্দেশিত কৌশলের জন্য অপরিহার্য প্রসঙ্গ।

একটি প্রতিবেদন পড়া

একটি MDM2 বা MDM4 পরিবর্ধন কল TP53 সিকোয়েন্সিং, কপি-নম্বর পদ্ধতি এবং থ্রেশহোল্ড এবং টিউমারের প্রকারের পাশাপাশি ব্যাখ্যা করা উচিত, যেহেতু MDM2 পরিবর্ধনের ডায়গনিস্টিক ওজন প্রেক্ষাপট দ্বারা পৃথক হয়।

পরিবর্ধন হল জিন সম্পর্কে একটি অনুলিপি-সংখ্যার বিবৃতি, সেই টিউমারে p53 কতটা দৃঢ়ভাবে দমন করা হয়েছে তার সরাসরি পরিমাপ নয়।

কী টেকওয়েজ

• ·MDM2 p53 অবনত করে; MDM4 ব্লক p53 transactivation; তারা একসাথে কাজ করে।
• ·MDM2 হল একটি p53 টার্গেট, একটি স্ব-সীমাবদ্ধ প্রতিক্রিয়া লুপ তৈরি করে যা স্ট্রেস সংকেত বাধা দেয়।
• ·MDM2 পরিবর্ধন liposarcoma নির্ণয়ের সাহায্য করে; মেলানোমা এবং স্তন ক্যান্সারে MDM4 পরিবর্ধন সাধারণ।
• ·MDM2 ইনহিবিটরদের জন্য বন্য ধরনের TP53 প্রয়োজন।