TP53 ড্রাগ ডেভেলপমেন্ট: রিঅ্যাক্টিভেশন, MDM2 এবং সিন্থেটিক লেথালিটি

কেন TP53 অস্বাভাবিকভাবে কঠিন

অনেক অনকোজিন ওষুধ একটি অতি সক্রিয় এনজাইমকে বাধা দেয়। TP53 পরিবর্তনগুলি প্রায়ই একটি টিউমার-দমনকারী ফাংশন অপসারণ বা বিকৃত করে, কোনো একক হাইপারঅ্যাকটিভ অনুঘটক পকেট ব্লক করে না।

TP53 মিউটেশনও বৈচিত্র্যময়। একটি স্থিতিশীল পকেট সহ একটি মিসসেন্স প্রোটিন, একটি ছেঁটে যাওয়া বৈকল্পিক, বিয়ালেলিক মুছে ফেলা এবং MDM2 দ্বারা দমন করা বন্য-টাইপ p53 বিভিন্ন থেরাপিউটিক সমস্যা উপস্থাপন করে।

মিউটেশন-নির্দিষ্ট পুনঃসক্রিয়করণ

Y220C প্রতিস্থাপন একটি কাঠামোগত পকেট তৈরি করে এবং p53 ডিএনএ-বাইন্ডিং ডোমেনকে অস্থিতিশীল করে। রেজাটাপপ্ট সেই পকেটকে আবদ্ধ করতে, মিউট্যান্ট প্রোটিনকে স্থিতিশীল করতে এবং p53 ট্রান্সক্রিপশনাল প্রোগ্রামের অংশগুলি পুনরুদ্ধার করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছিল।

PYNNACLE গবেষণাটি TP53 Y220C এর সাথে উন্নত কঠিন টিউমারগুলিতে এই পদ্ধতির মূল্যায়ন করছে। সেই অ্যালিলের ফলাফলগুলি প্রতিটি TP53 মিউটেশনে সাধারণীকরণ করা যায় না।

MDM2 ইনহিবিশনের জন্য ওয়াইল্ড-টাইপ p53 প্রয়োজন

MDM2 হল একটি নেতিবাচক নিয়ন্ত্রক যা p53 অবক্ষয়কে উৎসাহিত করে। একটি MDM2-পরিবর্ধিত টিউমার বন্য-টাইপ TP53 ধরে রাখে, MDM2-p53 মিথস্ক্রিয়া ব্যাহত করে p53 পাথওয়ে কার্যকলাপ পুনরুদ্ধার করতে পারে।

যদি TP53 নিজেই কার্যকরীভাবে হারিয়ে যায়, তাহলে MDM2 সংযম অপসারণ করলে মুক্তির জন্য সামান্য দরকারী p53 প্রোটিন থাকতে পারে। আণবিক নির্বাচন এবং বিষাক্ততা তাই এই ওষুধ শ্রেণীর কেন্দ্রীয় সীমাবদ্ধতা হয়েছে।

সিন্থেটিক-প্রাণঘাতী এবং সংমিশ্রণ কৌশল

p53-মধ্যস্থিত চেকপয়েন্টের ক্ষতি অন্যান্য ক্ষতি-প্রতিক্রিয়া এবং কোষ-চক্র নিয়ন্ত্রণের উপর নির্ভরতা বাড়াতে পারে। WEE1, ATR এবং সম্পর্কিত লক্ষ্যগুলির অধ্যয়ন পরীক্ষা করে যে এই নির্ভরতাগুলিকে ব্লক করা অগ্রাধিকারমূলকভাবে p53-ঘাটতি টিউমার কোষের ক্ষতি করে কিনা।

সিন্থেটিক প্রাণঘাতীতা খুব কমই ক্লিনিকে একা TP53 অবস্থা দ্বারা নির্ধারিত হয়। প্রতিলিপি স্ট্রেস, টিউমার বংশ, সহ-মিউটেশন, ওষুধের সময়সূচী এবং স্বাভাবিক-টিস্যু বিষাক্ততা সবই ধারণাটিকে অনুবাদ করে কিনা তা প্রভাবিত করে।

কী টেকওয়েজ

• ·TP53 মিউটেশন-নির্দিষ্ট পুনঃঅ্যাক্টিভেশন এবং MDM2 নিরোধের জন্য বিপরীত আণবিক প্রসঙ্গ প্রয়োজন।
• ·Y220C একটি সহজ উদাহরণ, সমস্ত TP53 ভেরিয়েন্টের জন্য প্রক্সি নয়।
• ·পাইপলাইন ব্যাখ্যাকে অবশ্যই প্রিক্লিনিকাল যুক্তি, সক্রিয় ট্রায়াল এবং প্রতিষ্ঠিত ক্লিনিকাল প্রমাণ আলাদা করতে হবে।