সেল-সাইকেল চেকপয়েন্ট ব্যাখ্যা করা হয়েছে: G1/S, Intra-S, G2/M এবং মাইটোসিস

কেন চেকপয়েন্ট বিদ্যমান

কোষ চক্র চারটি ধাপের মধ্য দিয়ে চলে: G1 (বৃদ্ধি ও প্রস্তুতি), S (DNA সংশ্লেষণ), G2 (আরো বৃদ্ধি ও মেরামত) এবং M (মাইটোসিস)। চেকপয়েন্ট হল নজরদারি প্রক্রিয়া যা পরিস্থিতি ভুল হলে অগ্রগতি থামিয়ে দেয়, কোষকে ক্ষতি মেরামত করতে বা, ক্ষতি অপূরণীয় হলে, চক্র থেকে বেরিয়ে যেতে বা মারা যাওয়ার জন্য সময় দেয়।

প্রতিটি চেকপয়েন্ট একই মূল যন্ত্রপাতিতে একত্রিত হয়: সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (CDKs) সাইক্লিন অংশীদারদের সাথে যুক্ত। চেকপয়েন্ট সিগন্যালিং শেষ পর্যন্ত সমস্যাটির সমাধান না হওয়া পর্যন্ত প্রাসঙ্গিক CDK নিষ্ক্রিয় রাখে। এই কারণেই সিডিকে, সাইক্লিন এবং তাদের নিয়ন্ত্রকদের চারপাশে অনেক ক্যান্সার-সম্পর্কিত পরিবর্তন ক্লাস্টার।

G1/S চেকপয়েন্ট এবং সীমাবদ্ধতা পয়েন্ট

G1 এর শেষের দিকে সেল সিদ্ধান্ত নেয় S ফেজে প্রবেশ করবে কিনা। গ্রোথ-ফ্যাক্টর সিগন্যালিং ডি-টাইপ সাইক্লিনের অভিব্যক্তিকে চালিত করে, যা রেটিনোব্লাস্টোমা প্রোটিন (RB) ফসফরিলেটিং শুরু করতে CDK4 এবং CDK6 সক্রিয় করে। সাইক্লিন E-CDK2 দ্বারা RB সম্পূর্ণরূপে নিষ্ক্রিয় হয়ে গেলে, E2F ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলি প্রকাশিত হয় এবং S-ফেজ জিনগুলি চালু হয়।

একটি সমান্তরাল বাহু চাপের প্রতিক্রিয়া জানায়: p53 স্থিতিশীল হয়, CDK ইনহিবিটর p21 (CDKN1A) কে প্ররোচিত করে এবং G1-এ কোষকে থামিয়ে দেয়। p53, RB বা CDKN2A এর ক্ষতি এই ব্রেকটি সরিয়ে দেয়, যা মানুষের বেশিরভাগ ক্যান্সারে G1/S নিয়ন্ত্রণ ব্যাহত হওয়ার একটি কারণ।

ইন্ট্রা-এস এবং রেপ্লিকেশন-স্ট্রেস চেকপয়েন্ট

এস ফেজ চলাকালীন, স্থবির বা ভেঙে পড়া প্রতিলিপি কাঁটাগুলি একক-স্ট্রেন্ডেড ডিএনএ প্রসারিত করে যা ATR-CHK1 অক্ষকে সক্রিয় করে। এটি অরিজিন ফায়ারিংকে ধীর করে দেয়, কাঁটাচামচকে স্থিতিশীল করে এবং সমস্যার সমাধান না হওয়া পর্যন্ত প্রতিলিপি সম্পূর্ণ হতে বিলম্ব করে।

অনেক অনকোজিন অকাল বা অত্যধিক উৎপত্তি গুলিকে জোর করে প্রতিলিপির চাপ বাড়ায়। এই ধরনের অনকোজিন বহনকারী টিউমারগুলি ATR এবং CHK1 এর উপর অস্বাভাবিকভাবে নির্ভরশীল হতে পারে, যা এখন ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে ATR এবং CHK1 ইনহিবিটরগুলির পিছনে যুক্তি।

G2/M DNA-ক্ষতি চেকপয়েন্ট

মাইটোসিস হওয়ার আগে, কোষ পরীক্ষা করে যে ডিএনএ প্রতিলিপি সম্পূর্ণ হয়েছে এবং কোন ডাবল-স্ট্র্যান্ড বিরতি অবশিষ্ট নেই। এটিএম এবং এটিআর সিগন্যাল CHK2 এবং CHK1 এর মাধ্যমে সিডিসি25 ফসফেটেসগুলিকে বাধা দেয় এবং WEE1 কাইনেজ সক্রিয় করে, মাইটোটিক ড্রাইভার CDK1-সাইক্লিন বি সুইচ অফ রাখে।

যে কোষগুলি p53 হারিয়েছে তারা এই G2/M গ্রেপ্তারের উপর বেশি নির্ভর করে কারণ তারা একটি G1 ব্লক বজায় রাখতে পারে না। এই নির্ভরতাটি WEE1, CHK1 এবং ATR ইনহিবিটরগুলির সাথে থেরাপিউটিকভাবে অন্বেষণ করা হচ্ছে, যার লক্ষ্য ক্ষতিগ্রস্থ কোষগুলিকে একটি প্রাণঘাতী মাইটোসিসে ঠেলে দেওয়া।

স্পিন্ডল-অ্যাসেম্বলি চেকপয়েন্ট

মাইটোসিসে, স্পিন্ডল-অ্যাসেম্বলি চেকপয়েন্ট (SAC) ক্রোমোজোম বিচ্ছেদকে বিলম্বিত করে যতক্ষণ না প্রতিটি কাইনেটোকোর স্পিন্ডল মাইক্রোটিউবুলসের সাথে সঠিকভাবে সংযুক্ত না হয়। সংযুক্ত কাইনেটোচোরস একটি ডিফিউসিবল সিগন্যাল তৈরি করে যা অ্যানাফেজ-প্রোমোটিং কমপ্লেক্সকে বাধা দেয়, বোন-ক্রোমাটিড সমন্বয়ের অকাল ক্ষতি প্রতিরোধ করে।

একটি দুর্বল SAC অ্যানিউপ্লয়েডি এবং ক্রোমোসোমাল অস্থিরতায় অবদান রাখে, যা আক্রমণাত্মক টিউমারের একটি সাধারণ বৈশিষ্ট্য। যেহেতু ক্যান্সার কোষগুলির এখনও বিভাজনে বেঁচে থাকার জন্য একটি ন্যূনতম কার্যকরী SAC প্রয়োজন, তাই MPS1-এর মতো SAC কাইনেসগুলিকে লক্ষ্য করে এমন ওষুধগুলি অধ্যয়ন করা হচ্ছে যা বেঁচে থাকা থ্রেশহোল্ডের পরে অস্থিরতাকে টিপ দেওয়ার উপায় হিসাবে।

কী টেকওয়েজ

• ·চেকপয়েন্টগুলি G1/S-এ কাজ করে, S পর্বের মধ্যে, G2/M-এ এবং মাইটোসিসের সময়, সমস্ত CDK কার্যকলাপে একত্রিত হয়।
• ·ক্যান্সার কিছু চেকপয়েন্ট অক্ষম করে এবং অক্ষত থাকাগুলির উপর নির্ভরশীল হয়ে পড়ে।
• ·চেকপয়েন্ট-টার্গেটিং ওষুধ (WEE1, ATR, CHK1, MPS1 ইনহিবিটরস) সেই নির্ভরতাকে কাজে লাগায় এবং বেশিরভাগ সেটিংসে তদন্তে থাকে।
• ·একটি চেকপয়েন্ট-জিনের ফলাফল টিউমারের ধরন, সহ-পরিবর্তন এবং পরীক্ষা প্রসঙ্গে পড়া উচিত, বিচ্ছিন্নভাবে নয়।