NF1 et Neurofibromine : un frein au RAS

La neurofibromine comme RAS-GAP

Les protéines RAS sont actives lorsqu'elles sont liées au GTP et inactives lorsque le GTP est hydrolysé en GDP. RAS hydrolyse lentement le GTP tout seul ; Les protéines activatrices de la GTPase (GAP) accélèrent ce phénomène de plusieurs ordres de grandeur.

La neurofibromine est l'un des deux principaux RAS-GAP présents dans la plupart des cellules. Lorsqu'il est perdu, RAS reste plus longtemps dans son état actif lié au GTP, augmentant la signalisation via RAF-MEK-ERK et, dans une moindre mesure, PI3K.

Neurofibromatose Type 1

Les variantes germinales de NF1 avec perte de fonction provoquent une neurofibromatose de type 1, avec des macules café-au-lait, des neurofibromes cutanés et plexiformes, des gliomes de la voie optique, des différences d'apprentissage et un risque accru de tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques et de certaines leucémies.

Comme pour d'autres syndromes suppresseurs de tumeurs, les tumeurs apparaissent là où le deuxième allèle NF1 est également perdu.

Perte de NF1 dans le cancer sporadique

L'inactivation somatique de NF1 est récurrente dans le mélanome (un sous-type distinct du mélanome mutant BRAF et NRAS), le glioblastome, l'adénocarcinome du poumon, le cancer de l'ovaire et autres.

Étant donné que la perte de NF1 active la même voie qu'une mutation RAS, ces tumeurs sont souvent regroupées avec les cancers à voie RAS modifiée à des fins de recherche, bien que la perte de NF1 soit plus difficile à détecter de manière fiable.

Cibler la conséquence

Il n'existe aucun moyen de restaurer un suppresseur de tumeur perdu, le traitement cible donc la voie en aval. Le sélumétinib, un inhibiteur de la MEK, est approuvé pour le traitement des neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables chez les enfants atteints de neurofibromatose de type 1.

Dans les cancers mutants NF1, l'inhibition de la MEK a montré une activité dans certains contextes, mais est généralement moins efficace en tant qu'agent unique que le ciblage d'une mutation activatrice de kinase, et des combinaisons sont à l'étude.

Notes d'interprétation

NF1 est un gène très volumineux avec de nombreux variants de perte de fonction et pseudogènes possibles, donc qualifier une véritable inactivation, en particulier des variants de perte de copie et d'épissage, nécessite un test capable.

Une altération somatique de NF1 dans une tumeur n'indique pas en soi une neurofibromatose de type 1 ; il s’agit d’un diagnostic germinal posé cliniquement.

Points clés à retenir

• ·La neurofibromine accélère l'hydrolyse du RAS GTP ; sa perte prolonge l'activation du RAS.
• ·La perte de NF1 germinale provoque une neurofibromatose de type 1 avec des tumeurs des gaines nerveuses et des gliomes.
• ·La perte somatique de NF1 active RAS-MAPK dans le mélanome, le glioblastome, le poumon et d'autres cancers.
• ·L'inhibition de la MEK (selumetinib) traite les neurofibromes plexiformes ; l’activité du cancer est plus variable.