KRAS vs NRAS vs HRAS : trois gènes RAS, différents cancers

Même commutateur, queues différentes

Les trois protéines RAS alternent entre un état actif lié au GTP et un état inactif lié au GDP, relayant les signaux des récepteurs vers les voies RAF-MEK-ERK et PI3K. Leurs 165 premiers acides aminés sont presque identiques.

Ils divergent dans la région hypervariable C-terminale, qui contrôle comment et où chaque protéine se fixe aux membranes. Cela achemine les isoformes vers des microdomaines membranaires et des sorties en aval quelque peu différents.

KRAS

KRAS est globalement le gène RAS le plus fréquemment muté. Il domine dans les adénocarcinomes pancréatiques (environ 90 pour cent), colorectaux (environ 40 pour cent) et du poumon (environ 30 pour cent), le codon 12 étant le principal point chaud.

KRAS G12C peut désormais être directement médicamenté avec des inhibiteurs covalents (sotorasib, adagrasib) dans le cancer du poumon, et des agents dirigés contre le G12D sont en cours d'essais.

NRAS

Les mutations NRAS sont plus importantes dans le mélanome cutané (environ 15 à 20 %) et dans un sous-ensemble de leucémie myéloïde aiguë et d'autres cancers hématologiques, le codon 61 étant un site commun aux côtés du codon 12.

Le mélanome mutant NRAS est associé à un comportement agressif et l'inhibition de la MEK a une activité modeste en monothérapie ; des stratégies de combinaison sont à l’étude.

HRAS

Les mutations HRAS sont relativement rares mais caractéristiques de cancers spécifiques : carcinome épidermoïde de la tête et du cou, tumeurs des glandes salivaires, cancer de la vessie et cancer de la thyroïde. Les variantes germinales du HRAS provoquent le syndrome de Costello, une RASopathie.

L'inhibiteur de la farnésyltransférase, le tipifarnib, exploite le fait que le HRAS, contrairement au KRAS et au NRAS, dépend uniquement de la farnésylation pour la fixation de la membrane et a montré une activité dans le cancer de la tête et du cou mutant HRAS.

Notes d'interprétation

Les panels de tests couvrent généralement les trois gènes, mais un résultat doit spécifier quel gène et quel codon, puisque la pertinence du traitement est spécifique à l'isoforme et au variant.

Dans le cancer colorectal, les mutations activatrices de KRAS ou de NRAS (test RAS étendu) prédisent toutes deux le manque de bénéfice des anticorps anti-EGFR ; il s'agit d'un contexte dans lequel les isoformes sont regroupées dans un but spécifique.

Points clés à retenir

• ·KRAS, NRAS et HRAS partagent un noyau presque identique mais diffèrent par l'ancrage membranaire.
• ·KRAS domine le cancer du pancréas, colorectal et du poumon ; NRAS dans le mélanome et certaines leucémies ; HRAS dans les tumeurs de la tête et du cou, de la vessie et de la salive.
• ·La pharmacobilité diffère : inhibiteurs de KRAS G12C, stratégies MEK pour NRAS, tipifarnib pour HRAS.
• ·Tests RAS étendus dans les groupes de cancer colorectal KRAS et NRAS pour prédire la résistance aux anti-EGFR.