KIT et PDGFRA dans les tumeurs stromales gastro-intestinales
La tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) est l’exemple classique de cancer défini par une mutation d’un seul récepteur tyrosine kinase. La plupart des cas portent une mutation activatrice dans KIT ou, moins souvent, PDGFRA, et la mutation spécifique prédit quels médicaments fonctionneront ou non.
Réponse rapide
La tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) est l’exemple classique de cancer défini par une mutation d’un seul récepteur tyrosine kinase. La plupart des cas portent une mutation activatrice dans KIT ou, moins souvent, PDGFRA, et la mutation spécifique prédit quels médicaments fonctionneront ou non.
Deux pilotes mutuellement exclusifs
Environ 75 à 80 pour cent des tumeurs stromales gastro-intestinales ont une mutation activatrice KIT, et environ 10 pour cent ont une mutation activatrice PDGFRA. Les deux ne se trouvent essentiellement jamais ensemble, car tous deux activent la même signalisation en aval.
Les tumeurs restantes, historiquement appelées GIST de type sauvage, sont provoquées par d'autres mécanismes tels que le déficit en SDH, la perte de NF1 ou la mutation BRAF, et se comportent différemment.
Pourquoi l'exon est important
Les mutations de l'exon 11 du KIT (domaine juxtamembranaire) sont les plus courantes et répondent le mieux à l'imatinib à dose standard. Les mutations KIT exon 9 (domaine extracellulaire), typiques des GIST de l'intestin grêle, répondent mieux à une dose d'imatinib plus élevée.
La mutation PDGFRA D842V dans l'exon 18 est principalement résistante à l'imatinib et à la plupart des autres inhibiteurs de tyrosine-kinase, mais répond à l'avapritinib, qui a été développé spécifiquement pour lui. L’identifier avant le traitement évite un médicament de première intention inefficace.
La ligne de séquence thérapeutique
L'imatinib est la première intention pour la plupart des GIST mutants KIT. En cas de progression, le sunitinib puis le régorafénib sont utilisés, et le riprétinib est approuvé pour les lignes ultérieures. Chacun a un profil différent de couverture contre les mutations secondaires.
L'imatinib adjuvant après une intervention chirurgicale est guidé par le risque de récidive et par le statut de mutation, car les génotypes insensibles à l'imatinib n'en tirent que peu d'avantages.
Résistance acquise
La résistance à l'imatinib se développe généralement par des mutations secondaires du KIT dans la poche de liaison de l'ATP (exons 13 et 14) ou dans la boucle d'activation (exons 17 et 18). Différents médicaments ultérieurs couvrent différentes mutations secondaires, et une seule tumeur peut héberger plusieurs sous-clones résistants dans différentes lésions.
Cette hétérogénéité est l'une des raisons pour lesquelles les médicaments de dernière ligne avec une large couverture de mutation secondaire et une nouvelle biopsie ou un ADN tumoral circulant lors de la progression sont utiles.
Notes d'interprétation
Les tests mutationnels sont recommandés pour pratiquement tous les GIST avant un traitement systémique, car le génotype modifie à la fois le choix et la dose du médicament.
Un résultat positif d'immunohistochimie KIT (CD117) conforte le diagnostic mais n'identifie pas la mutation ni son exon, ce qui nécessite un séquençage.
Points clés à retenir
- ·La plupart des GIST sont pilotés par une mutation activatrice mutuellement exclusive dans KIT ou PDGFRA.
- ·L'exon 11 du KIT répond bien à l'imatinib standard ; l'exon 9 a besoin d'une dose plus élevée.
- ·PDGFRA D842V résiste à l'imatinib mais répond à l'avapritinib, il doit donc être identifié en premier.
- ·Les résistances acquises se font via des mutations secondaires du KIT, souvent hétérogènes entre les lésions.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Quelle est l'idée clé du KIT et du PDGFRA dans les tumeurs stromales gastro-intestinales ?
La tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) est l’exemple classique de cancer défini par une mutation d’un seul récepteur tyrosine kinase. La plupart des cas portent une mutation activatrice dans KIT ou, moins souvent, PDGFRA, et la mutation spécifique prédit quels médicaments fonctionneront ou non.
Que faut-il retenir du résultat ou du mécanisme ?
L'exon 11 du KIT répond bien à l'imatinib standard ; l'exon 9 a besoin d'une dose plus élevée. PDGFRA D842V résiste à l'imatinib mais répond à l'avapritinib, il doit donc être identifié en premier. La résistance acquise se fait via des mutations secondaires du KIT, souvent hétérogènes entre les lésions.
Références
- 1Lignes directrices GEIS 2023 pour les tumeurs stromales gastro-intestinales. Avancées thérapeutiques en oncologie médicale, 2023. PubMed
- 2Récepteurs tyrosine kinases dans le cancer. Nature Reviews Cancer, 2014. PubMed
- 3Mécanismes de résistance acquise aux thérapies ciblées contre le cancer. Nature Reviews Cancer, 2016. PubMed
- 4Une étude complète des mutations Ras dans le cancer. Recherche sur le cancer, 2012. PubMed
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