VEGFA Fungsi Gen
Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular A
Ikhtisar
VEGFA adalah mediator utama angiogenesis, merangsang proliferasi sel endotel, migrasi, dan pembentukan pembuluh darah baru baik dalam perkembangan normal maupun vaskularisasi tumor.
Mekanisme Molekuler
Ringkasan Mekanisme
Sekresi VEGFA yang digerakkan oleh HIF-1α mengaktifkan VEGFR2 pada sel endotel, memicu kaskade PLCγ/PKC, PI3K/AKT, dan SRC/FAK yang mendorong proliferasi, migrasi, dan pembentukan lumen endotel — saklar angiogenik inti yang memungkinkan pertumbuhan tumor melebihi 1–2 mm.
Mekanisme Langkah demi Langkah
VEGFA165 yang disekresikan (isoform dominan) berdifusi ke sel endotel yang berdekatan dan mengikat domain Ig ekstraseluler VEGFR2 (KDR) 2–3, menginduksi homodimerisasi reseptor dan aktivasi domain kinase.
VEGFR2 autofosforilasi di Tyr1054/Tyr1059 (loop aktivasi kinase), Tyr951 (pengikatan adaptor TSAd), dan Tyr1175 (situs pengikatan PLCγ dan Shb).
Interaksi PLCγ–Tyr1175 mengaktifkan PLCγ, menghasilkan IP3 dan DAG. IP3 melepaskan Ca2+ dari ER, mengaktifkan eNOS (sintase oksida nitrat endotel) untuk menghasilkan NO untuk vasodilatasi. DAG mengaktifkan PKC, mendorong proliferasi endotel yang didorong oleh MAPK/ERK.
Adaptor Shb di Tyr1175 mengaktifkan PI3K/AKT, memfosforilasi eNOS di Ser1177 untuk produksi NO tambahan dan mengaktifkan jalur kelangsungan hidup dalam sel endotel.
Aktivasi SRC yang diperantarai VEGFR2 mendorong fosforilasi VE-cadherin Tyr685, melonggarkan sambungan melekat endotel dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah — memungkinkan ekstravasasi protein plasma dan pembentukan matriks sementara yang diperlukan untuk menumbuhkan angiogenesis.
Regulator Hulu
Aktivator transkripsional utama VEGFA melalui pengikatan HRE; diaktifkan oleh hipoksia atau hilangnya VHL
Pensinyalan RAS onkogenik menggerakkan transkripsi dan stabilisasi mRNA VEGFA
P53 tipe liar menekan VEGFA; hilangnya p53 meningkatkan ekspresi VEGFA
Target Hilir
Reseptor sinyal primer; proliferasi endotel, migrasi, permeabilitas
Reseptor umpan mengasingkan VEGFA; juga memberi sinyal pada makrofag dan sel tumor
Ko-reseptor meningkatkan perakitan dan pensinyalan kompleks VEGFA/VEGFR2
Modifikasi Utama Pasca-Translasi
VEGFA121 (dapat menyebar, tanpa pengikatan heparin) vs VEGFA165 (isoform angiogenik utama) vs VEGFA189 (diasingkan ECM)
Pelepasan penyimpanan VEGFA yang terikat matriks; ledakan angiogenik yang cepat
Mekanisme Penyakit
Tumor VEGFA mendorong peralihan angiogenik sehingga tumor padat tidak dapat tumbuh (>1-2 mm tanpa neovaskularisasi). Bevacizumab (antibodi anti-VEGFA) disetujui untuk kanker kolorektal, paru-paru, serviks, dan ovarium. Resistensi muncul melalui sinyal angiogenik independen VEGF (FGF2, PDGF, angiopoietin) dan kooptasi pembuluh darah. TKI VEGFR2 (sunitinib, axitinib, cabozantinib) memblokir sinyal intraseluler dan disetujui untuk RCC, HCC, dan kanker tiroid.
Referensi Basis Data
Jalur Utama
- ·Angiogenesis
- ·sinyal VEGF
- ·pensinyalan HIF-1
- ·pensinyalan PI3K-AKT
Asosiasi Penyakit
- ·Angiogenesis kanker
- ·Degenerasi makula terkait usia
- ·Retinopati diabetik
Kegiatan Penelitian
VEGFA adalah target yang dipelajari secara aktif: tentang 175+ uji klinis yang menyebutkannya saat ini sedang dilakukan di ClinicalTrials.gov. Aktivitas uji coba mencerminkan minat penelitian, bukan manfaat yang terbukti – desain, titik akhir, dan populasi sangat bervariasi.
Lacak uji coba VEGFA
Uji coba onkologi yang baru dan berubah, dirangkum dalam bahasa sederhana setiap hari.
Mitra Fungsional
Pertanyaan Umum Tentang VEGFA
Apa itu VEGFA dan mengapa penting dalam kanker?
VEGFA adalah pendorong utama angiogenesis tumor – pembentukan pembuluh darah baru yang memasok oksigen dan nutrisi ke tumor yang sedang tumbuh. Tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1–2 mm tanpa neovaskularisasi; Sekresi VEGFA oleh sel tumor dan stroma merekrut sel endotel untuk menumbuhkan kapiler baru ke dalam massa tumor.
Bagaimana VEGFA diatur oleh hipoksia?
Hipoksia menstabilkan HIF-1α (dengan menghambat enzim PHD yang biasanya menandai degradasi), dan HIF-1α secara langsung mengaktifkan transkripsi VEGFA. Hal ini menciptakan umpan balik positif: pertumbuhan tumor menyebabkan hipoksia, yang menginduksi VEGFA, yang mendorong angiogenesis yang mendukung perluasan tumor lebih lanjut.
Obat apa yang menargetkan VEGFA?
Bevacizumab (Avastin) adalah antibodi monoklonal yang menetralkan VEGFA yang bersirkulasi, menghalangi angiogenesis tumor, dan digunakan pada kanker kolorektal, paru-paru, dan ovarium. Inhibitor tirosin kinase VEGFR molekul kecil (sunitinib, sorafenib, axitinib) memblokir sinyal intraseluler di bagian hilir semua reseptor VEGF.