Как работают ингибиторы BRAF и MEK — и почему их комбинируют

Что блокирует ингибитор BRAF

При раке BRAF V600E или V600K мутантная киназа сигнализирует как активный мономер, независимо от вышестоящего RAS. Селективные ингибиторы BRAF связывают активную конформацию этого мономера и предотвращают его фосфорилирование MEK, снижая выработку ERK в опухоли.

Это чистый эффект включения-выключения в клетках с мутацией V600, поэтому ингибирование BRAF одним агентом вызывает быстрые ответы при меланоме с мутацией BRAF.

Парадокс в нормальных клетках

В клетках с BRAF дикого типа, но активным RAS (например, клетках кожи) связывание лекарственного средства с одним протомером димера RAF аллостерически трансактивирует другой, свободный от лекарственного средства протомер. Конечный эффект увеличивается, а не уменьшается, передача сигналов ERK — феномен парадоксальной активации.

Клинически это способствует росту кератоакантом и плоскоклеточного рака кожи, и это вызывает беспокойство в тканях, где RAS часто мутирует, таких как толстая кишка.

Зачем добавлять ингибитор MEK

MEK находится непосредственно после BRAF. Ингибитор MEK блокирует путь ниже точки, где происходит парадоксальная активация, поэтому его сочетание с ингибитором BRAF подавляет вызванные лекарственным средством поражения кожи и углубляет ингибирование пути в опухоли.

Комбинации (дабрафениб плюс траметиниб, энкорафениб плюс биниметиниб, вемурафениб плюс кобиметиниб) улучшают частоту ответа и выживаемость без прогрессирования по сравнению с одним ингибитором BRAF при меланоме с мутацией BRAF V600 и являются стандартным подходом.

Контекст резистентности и опухоли

Большинство меланом с мутацией BRAF в конечном итоге прогрессируют, обычно за счет реактивации передачи сигналов MAPK: мутации NRAS или KRAS, варианты амплификации или сплайсинга BRAF, мутации MEK1/2 или изменения вышестоящих рецепторов. Также встречаются маршруты, отличные от MAPK, такие как активация PI3K-AKT.

Мутации BRAF V600 вне меланомы (колоректальная, щитовидная железа, легкие, гистиоцитоз) реагируют по-разному; колоректальный рак, например, нуждается в одновременной блокаде EGFR из-за быстрой реактивации по обратной связи.

Дозирование, лихорадочный синдром и мониторинг

Все три пары назначаются перорально и принимаются непрерывно до прогрессирования или непереносимости. Комбинация дабрафениб-траметиниб хорошо известна при лихорадке — рецидивирующей лихорадке, иногда с ознобом и низким кровяным давлением, — которую лечат путем прерывания приема обоих препаратов до тех пор, пока она не нормализуется, а затем возобновления, часто под прикрытием кортикостероидов, а не путем проталкивания.

Совместный мониторинг охватывает кожу (включая наблюдение за новыми кератоакантомами и плоскоклеточными карциномами, которые встречаются гораздо реже после добавления ингибитора МЕК), функцию левого желудочка, глаза (изменения сетчатки и окклюзию ретинальных вен при вемурафенибе-кобиметинибе) и ферменты печени; Комбинация энкорафениб-биниметиниб добавляет креатинкиназу, а вемурафениб и энкорафениб требуют проверки интервала QT.

Ключевые выводы

• ·Селективные ингибиторы BRAF отключают передачу сигналов ERK в V600-мутантных клетках как активных мономерах.
• ·В RAS-активных клетках дикого типа они парадоксальным образом активируют этот путь, вызывая повреждения кожи.
• ·Добавление ингибитора МЕК противодействует парадоксу, углубляет ингибирование и замедляет резистентность.