Обратная связь MEK-ERK: почему блокировать путь MAPK непросто

Схема обратной связи

Активная ERK фосфорилирует несколько вышестоящих компонентов, чтобы уменьшить поток пути: она напрямую ингибирует RAF, фосфорилирует адаптер SOS, чтобы ослабить активацию RAS, и индуцирует фосфатазы DUSP и белки Sprouty, которые еще больше притупляют передачу сигналов.

В нормальной клетке это удерживает выходной сигнал ERK в узком диапазоне. В опухоли с активирующей мутацией обратная связь уже задействована, удерживая путь на высоком, но самоограничивающемся уровне.

Что происходит, когда вы добавляете ингибитор

Ингибитор MEK или ERK снижает активность ERK, что приводит к устранению отрицательной обратной связи. Выше по течению RAS и RAF становятся более активными, передача сигналов рецепторов увеличивается, и путь возвращается к своему предыдущему выходу.

Результатом является частичное и часто временное подавление, при этом активность пути восстанавливается в течение часов или дней, если не учитывать также петлю обратной связи.

Почему комбинации помогают

Сочетание ингибитора BRAF с ингибитором MEK подавляет этот путь в двух точках и задерживает отскок, вызванный обратной связью, поэтому ингибирование BRAF в сочетании с MEK превосходит ингибирование BRAF в отдельности при меланоме с мутацией BRAF V600.

Добавление антитела EGFR к колоректальному раку с мутацией BRAF V600 противодействует реактивации EGFR по принципу обратной связи, которая является заметной в этой ткани, и притупляет ингибирование BRAF, проводимое отдельно.

Обратная связь и мутации, отличные от V600

Мутанты BRAF класса 3, которые имеют нарушенную киназу, фактически зависят от вышестоящей активности RAS и от передачи сигналов RTK, поэтому ослабление обратной связи может ухудшить их передачу сигналов. Это одна из причин, по которой стратегии применения лекарств различаются в зависимости от класса мутаций BRAF.

Вертикальное торможение, воздействующее на путь одновременно на нескольких уровнях, является общим принципом, возникшим из этой биологии.

Примечания по интерпретации

Биология обратной связи объясняет, почему изменение пути MAPK в отчете не приводит просто к чувствительности к одному лекарственному средству; тканевой контекст и класс мутации формируют ответ.

Новые агенты, в том числе ингибиторы димера RAF и ингибиторы ERK, отчасти разработаны так, чтобы быть менее уязвимыми к реактивации по принципу обратной связи.

Ключевые выводы

• ·ERK осуществляет обратную связь, чтобы ингибировать активацию RAF, SOS и RAS и индуцировать DUSP и Sprouty.
• ·Ингибиторы MEK или ERK устраняют эту обратную связь, вызывая реактивацию и отскок восходящего потока.
• ·BRAF плюс MEK и BRAF плюс EGFR при колоректальном раке противодействуют обратной связи и действуют лучше.
• ·Эффекты обратной связи различаются в зависимости от класса мутации BRAF, что определяет выбор лекарственного средства.