NF1 и нейрофибромин: тормоз РАС

Нейрофибромин как RAS-GAP

Белки RAS активны, когда связаны с GTP, и неактивны, когда GTP гидролизуется до GDP. RAS самостоятельно медленно гидролизует GTP; Белки, активирующие ГТФазу (GAP), ускоряют этот процесс на порядки.

Нейрофибромин является одним из двух основных RAS-GAP в большинстве клеток. Когда он потерян, RAS дольше остается в активном состоянии, связанном с GTP, повышая передачу сигналов через RAF-MEK-ERK и, в меньшей степени, PI3K.

Нейрофиброматоз типа 1

Варианты NF1 с потерей функции зародышевой линии вызывают нейрофиброматоз типа 1 с пятнами цвета кофе с молоком, кожными и плексиформными нейрофибромами, глиомами зрительных путей, различиями в обучении и повышенным риском злокачественных опухолей оболочек периферических нервов и некоторых лейкозов.

Как и в случае других синдромов опухолевой супрессии, опухоли возникают при утрате второго аллеля NF1.

Потеря NF1 при спорадическом раке

Соматическая инактивация NF1 рецидивирует при меланоме (отличный подтип от BRAF- и NRAS-мутантной меланомы), глиобластоме, аденокарциноме легких, раке яичников и других.

Поскольку потеря NF1 активирует тот же путь, что и мутация RAS, эти опухоли часто группируют с раковыми заболеваниями с измененным путем RAS в исследовательских целях, хотя потерю NF1 труднее обнаружить надежно.

Нацеленность на последствия

Не существует способа восстановить утраченный супрессор опухоли, поэтому лечение нацелено на нижестоящий путь. Ингибитор МЕК селуметиниб одобрен для лечения симптоматических неоперабельных плексиформных нейрофибром у детей с нейрофиброматозом 1 типа.

При NF1-мутантном раке ингибирование MEK проявляет активность в некоторых условиях, но, как правило, менее эффективно в качестве отдельного агента, чем воздействие на активирующую мутацию киназы, и исследуются комбинации.

Примечания по интерпретации

NF1 представляет собой очень большой ген со многими возможными вариантами и псевдогенами с потерей функции, поэтому для выявления истинной инактивации, особенно вариантов с потерей копии и вариантов сплайсинга, требуется квалифицированный анализ.

Соматическое изменение NF1 в опухоли само по себе не указывает на нейрофиброматоз 1 типа; это зародышевый диагноз, поставленный клинически.

Ключевые выводы

• ·Нейрофибромин ускоряет гидролиз ГТФ РАС; потеря его продлевает активацию РАС.
• ·Потеря зародышевой линии NF1 вызывает нейрофиброматоз 1 типа с опухолями нервных оболочек и глиомами.
• ·Соматическая потеря NF1 активирует RAS-MAPK при меланоме, глиобластоме, раке легких и других видах рака.
• ·Ингибирование МЕК (селуметиниб) лечит плексиформные нейрофибромы; активность рака более изменчива.