KRAS против NRAS против HRAS: три гена RAS, разные виды рака

Один и тот же переключатель, разные хвосты

Все три белка RAS циклически переключаются между активным GTP-связанным и неактивным GDP-связанным состоянием, передавая сигналы от рецепторов к путям RAF-MEK-ERK и PI3K. Их первые 165 аминокислот практически идентичны.

Они расходятся в С-концевой гипервариабельной области, которая контролирует, как и где каждый белок прикрепляется к мембранам. Это направляет изоформы в несколько другие мембранные микродомены и последующие выходы.

KRAS

KRAS в целом является наиболее часто мутирующим геном RAS. Он доминирует в аденокарциноме поджелудочной железы (около 90 процентов), колоректальной (около 40 процентов) и аденокарциноме легких (около 30 процентов), причем основной горячей точкой является кодон 12.

KRAS G12C в настоящее время напрямую сочетается с ковалентными ингибиторами (соторасиб, адаграсиб) при раке легких, а препараты, направленные на G12D, проходят испытания.

NRAS

Мутации NRAS наиболее выражены при меланоме кожи (около 15-20 процентов) и при остром миелоидном лейкозе и других гематологических раковых заболеваниях, при этом кодон 61 является общим сайтом наряду с кодоном 12.

Меланома с мутацией NRAS связана с агрессивным поведением, а ингибирование MEK имеет умеренную активность при использовании одного агента; стратегии комбинирования находятся в стадии изучения.

HRAS

Мутации HRAS сравнительно редки, но характерны для конкретных видов рака: плоскоклеточного рака головы и шеи, опухолей слюнных желез, рака мочевого пузыря и рака щитовидной железы. Зародышевые варианты HRAS вызывают синдром Костелло, РАСопатию.

Ингибитор фарнезилтрансферазы типифарниб использует тот факт, что HRAS, в отличие от KRAS и NRAS, зависит только от фарнезилирования для прикрепления к мембране, и продемонстрировал активность при HRAS-мутантном раке головы и шеи.

Примечания по интерпретации

Панели тестирования обычно охватывают все три гена, но результат должен указывать, какой ген и какой кодон, поскольку актуальность лечения зависит от изоформы и варианта.

При колоректальном раке активирующие мутации в KRAS или NRAS (расширенное тестирование RAS) предсказывают отсутствие пользы от антител против EGFR; это один из контекстов, в котором изоформы сгруппированы для определенной цели.

Ключевые выводы

• ·KRAS, NRAS и HRAS имеют почти идентичное ядро, но различаются механизмом прикрепления к мембране.
• ·KRAS доминирует над раком поджелудочной железы, колоректальным раком и раком легких; NRAS при меланоме и некоторых лейкозах; HRAS при опухолях головы и шеи, мочевого пузыря и слюнных желез.
• ·Доступность лекарств различается: ингибиторы KRAS G12C, стратегии MEK для NRAS, типифарниб для HRAS.
• ·Расширенное тестирование RAS в группах колоректального рака KRAS и NRAS для прогнозирования устойчивости к EGFR.